En utprøving av Ribocilcib (LEE011) og ukentlig paklitaksel hos pasienter med Rb+ avansert brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienten må ha histologisk eller cytologisk bekreftet brystkreft som nå er metastatisk; enhver ER-, PR- eller HER2-status er tillatt.
• Biopsi som bekrefter metastatisk brystkreft og retinoblastomprotein (Rb) positivitet ved immunhistokjemi før registrering på denne protokollen er nødvendig.
• Biopsi må innhentes umiddelbart før studieopptak; ingen mellomliggende behandlinger er tillatt.
• Pasienten må ha målbar sykdom definert av RECIST 1.1-kriterier.
• Alder ≥18 år
• Pasienten må ha mottatt ≤3 tidligere cytotoksiske regimer i metastatisk setting.
• Ytelsesstatus på 0-1 på ECOG Performance Scale.

• Faget må ha adekvat organfunksjon, definert som følger

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min.
  • I fravær av levermetastaser, alaninaminotransferase (AST) og aspartataminotransferase (ALT) < 2,5 x ULN. Hvis pasienten har levermetastaser, ALAT og ASAT < 5 x ULN.
  • Totalt bilirubin < ULN; eller total bilirubin ≤ 3,0 x ULN eller direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN hos pasienter med veldokumentert Gilberts syndrom.
  • For personer uten omfattende benmetastaser: nivåer av alkalisk fosfatase < 2,5 x ULN
  • Kalium, totalt kalsium (korrigert for serumalbumin), magnesium, natrium og fosfor innenfor normale grenser for institusjonen eller korrigert til innenfor normale grenser med tilskudd før første dose studiemedisin
  • INR ≤ 1,5 med mindre på warfarin i hvilket tilfelle INR <3,0 er akseptabelt.

• Faget må ha tilstrekkelig margfunksjon, definert som følger

  • Leukocytter Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/mm3
  • Blodplater ≥100 000/mm3, og
  • Hemoglobin ≥9 g/dL
• Forsøkspersonen må kunne svelge ribociclib (LEE011)

Eksklusjonskriterier

• Pasienten deltar for øyeblikket eller har deltatt i en studie med en undersøkelsesforbindelse eller enhet innen 30 dager etter undersøkelsesdag 1 eller innen 5 halveringstider av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er lengst, med unntak av en tidligere CDK 4/6-hemmer.
• Pasienten har tidligere hatt toksisitet fra en CDK 4/6-hemmer som har nødvendiggjort seponering av legemidlet. Pasienten kan ha hatt tidligere behandling med en cdk 4/6-hemmer i adjuvant eller metastatisk setting.
• Pasient som har hatt kjemoterapi eller eksponering for en CDK 4/6-hemmer innen 3 uker (6 uker for nitrosoureas, mitomycin C eller bevacizumab) som ikke har kommet seg etter bivirkningene på grunn av tidligere midler administrert mer enn 4 uker før studiedag 1 Hormonbehandling må seponeres minst 24 timer før studiebehandlingen starter.
• Pasienten er ikke i stand til å ta en biopsi av et metastatisk sted for Rb-testing, fordi biopsien oppleves som for invasiv eller risikabel av den behandlende legen.
• Pasienten har ikke mottatt tilgjengelige behandlinger som gir klinisk fordel.
• Pasienten har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med CNS-metastaser (inkludert hjernemetastaser) er imidlertid kvalifisert for studien forutsatt at de er klinisk stabile og har oppfylt ALLE følgende kriterier:
• Minst 4 uker fra tidligere terapi fullført (inkludert stråling og/eller kirurgi) til start av studiebehandlingen
• Klinisk stabil CNS-svulst på tidspunktet for screening og ikke mottar steroider og/eller enzyminduserende antiepileptiske medisiner for hjernemetastaser.
• Pasienten har kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i ribociclib

• Personen har ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

  • Pågående eller aktiv infeksjon
  • Sukkersyke
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt (se 5.2.14), ustabil angina pectoris, hjerneslag eller hjerteinfarkt innen 12 måneder etter screening
• Pasienten har baseline nevropati på ≥ grad 2.
• Pasienter som har kjente allergiske reaksjoner på paklitaksel eller IV kontrastfarge til tross for standard profylakse.
• Personen er kjent for å være positiv for humant immunsviktvirus (HIV). Merk: baseline HIV-screening er ikke nødvendig
• Forsøkspersonen er ikke i stand til eller vil ikke følge studieprotokollen eller samarbeide fullt ut med etterforskeren eller den som er utpekt.
• Pasienten har en samtidig malignitet eller malignitet innen 3 år før oppstart av studiemedikamentet, med unntak av adekvat behandlet basal- eller plateepitelkarsinom, ikke-melanomatøs hudkreft eller kurativt resekert livmorhalskreft.
• Pasienten er ikke i stand til å svelge orale medisiner og/eller har svekket gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentene betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller små tarmreseksjon).
• Pasienten har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som etter etterforskerens vurdering vil forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer, kontraindikere pasientdeltagelse i den kliniske studien eller kompromittere overholdelse av protokollen (f. kronisk pankreatitt, kronisk aktiv hepatitt, aktiv ubehandlet eller ukontrollert sopp-, bakterie- eller virusinfeksjon, etc.).
• Pasienten har aktiv hjertesykdom eller en historie med hjertedysfunksjon inkludert noen av følgende:
• Anamnese med akutte koronarsyndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) eller symptomatisk perikarditt innen 12 måneder før screening
• Historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
• Dokumentert kardiomyopati
• Pasienten har en venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt av Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO) ved screening
• Anamnese med ventrikulære, supraventrikulære, nodale arytmier eller andre hjertearytmier, langt QT-syndrom eller ledningsavvik innen 12 måneder etter screening
• Medfødt langt QT-syndrom eller familiehistorie med langt QT-syndrom
• Bradykardi (hjertefrekvens <50 i hvile), ved EKG eller puls, ved screening
• Systolisk blodtrykk (SBP) > 160 mmHg eller < 90 mmHg ved screening
• Ved screening, manglende evne til å bestemme QTcF-intervallet på EKG (dvs.: uleselig eller ikke tolkbar) eller QTcF > 450 msek (ved hjelp av Fridericias korreksjon). Alt som bestemt ved screening-EKG (gjennomsnitt av triplikat-EKG)
• Pasienten får for øyeblikket noen av følgende medisiner og kan ikke seponeres 7 dager før oppstart av studiemedikamentet (se tabell 6.2 for detaljer):
• Kjente sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4/5, inkludert grapefrukt, grapefrukthybrider, pummeloer, stjernefrukt og Sevilla-appelsiner
• som har et smalt terapeutisk vindu og metaboliseres hovedsakelig gjennom CYP3A4/5
• Som har en kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes
• Pasienten får eller har mottatt systemiske kortikosteroider ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet, eller har ikke kommet seg helt etter bivirkninger av slik behandling. Følgende bruk av kortikosteroider er tillatt: enkeltdoser, topisk applikasjon (f.eks. mot utslett), inhalerte sprayer (f.eks. for obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulære).
• Pasienten får for tiden warfarin eller andre kumarin-avledede antikoagulantia for behandling, profylakse eller annet. Terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH) eller fondaparinux er tillatt.
• Deltakelse i en tidligere terapeutisk undersøkelse innen 30 dager før registrering eller innen 5 halveringstider av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er lengst.
• Pasient som har mottatt strålebehandling ≤ 4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet, og som ikke har kommet seg til grad 1 eller bedre etter relaterte bivirkninger av slik behandling (unntak inkluderer alopecia) og/eller hos hvem ≥ 25 % av benmargen ble bestrålt.
• Pasienten har gjennomgått større operasjoner innen 14 dager før oppstart av studiemedikamentet eller har ikke kommet seg etter store bivirkninger (alle operasjonssår må være fullstendig leget). For formålet med dette kriteriet er en større kirurgisk prosedyre definert som en som krever administrering av generell anestesi (tumorbiopsi anses ikke som større kirurgi).
• Pasienten har ikke kommet seg etter alle toksisiteter relatert til tidligere kreftbehandlinger til NCI-CTCAE versjon 4.03 Grad <1 (Unntak fra dette kriteriet: pasienter med enhver grad av alopecia får delta i studien).
• Pasient med Child-Pugh-score B eller C
• Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv hCG-laboratorietest.
• Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i 8 uker etter seponering av studiemedikamentet. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:
• Total avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
• Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
• Kombinasjon av to av følgende (a+b eller a+c eller b+c) Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormon prevensjon Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) Barrieremetoder for prevensjon: Kondom eller Okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med spermicidal skum/gel/film/krem/vaginal suppositorium
• Ved bruk av oral prevensjon bør kvinner ha vært stabile på samme pille før de tok studiebehandling.
• Merk: Orale prevensjonsmidler er tillatt, men bør brukes sammen med en barrieremetode for prevensjon på grunn av ukjent effekt av legemiddel-interaksjon.
• Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden. Når det gjelder ooforektomi alene, anses kvinnen som ikke i fertil alder når den reproduktive statusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.