Испытание рибоцилциба (LEE011) и паклитаксела еженедельно у пациентов с распространенным раком молочной железы Rb+

Критерии включения:

• У пациентки должен быть гистологически или цитологически подтвержденный рак молочной железы, который в настоящее время является метастатическим; разрешен любой статус ER, PR или HER2.
• Перед включением в этот протокол требуется биопсия, подтверждающая наличие метастатического рака молочной железы и белка ретинобластомы (Rb) с помощью иммуногистохимии.
• Биопсия должна быть получена непосредственно перед включением в исследование; никакие промежуточные процедуры не допускаются.
• У пациента должно быть измеримое заболевание, определяемое критериями RECIST 1.1.
• Возраст ≥18 лет
• Пациент должен был получить ≤3 предшествующих цитотоксических режимов в условиях метастазирования.
• Статус производительности 0-1 по шкале производительности ECOG.

• Субъект должен иметь адекватную функцию органа, определяемую следующим образом.

  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин
  • При отсутствии метастазов в печень аланинаминотрансфераза (АСТ) и аспартатаминотрансфераза (АЛТ) <2,5 x ВГН. Если у пациента есть метастазы в печень, АЛТ и АСТ < 5 х ВГН.
  • Общий билирубин <ВГН; или общий билирубин ≤ 3,0 x ВГН или прямой билирубин ≤ 1,5 x ВГН у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера.
  • Для субъектов без обширных костных метастазов: уровни щелочной фосфатазы <2,5 x ULN
  • Калий, общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин), магний, натрий и фосфор в пределах нормы для учреждения или с поправкой на норму с добавками перед первой дозой исследуемого препарата
  • МНО ≤ 1,5, если только не принимается варфарин, в этом случае приемлемо МНО <3,0.

• Субъект должен иметь адекватную функцию костного мозга, определяемую следующим образом.

  • Лейкоциты Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мм3
  • Тромбоциты ≥100 000/мм3 и
  • Гемоглобин ≥9 г/дл
• Субъект должен быть в состоянии проглотить рибоциклиб (LEE011)

Критерий исключения

• Пациент в настоящее время участвует или участвовал в исследовании с исследуемым соединением или устройством в течение 30 дней после 1-го дня исследования или в течение 5 периодов полураспада исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше, за исключением предыдущего ингибитора CDK 4/6.
• У пациента ранее была токсичность от ингибитора CDK 4/6, что потребовало прекращения приема препарата. Пациент, возможно, ранее проходил лечение ингибитором cdk 4/6 в качестве адъювантной или метастатической терапии.
• Пациент, который прошел химиотерапию или подвергался воздействию ингибитора CDK 4/6 в течение 3 недель (6 недель для нитрозомочевины, митомицина С или бевацизумаба), который не оправился от нежелательных явлений, связанных с предыдущими агентами, введенными более чем за 4 недели до дня исследования 1. Гормональная терапия должна быть прекращена по крайней мере за 24 часа до начала исследуемого лечения.
• Пациент не может пройти биопсию метастатического участка для тестирования Rb, потому что лечащий врач считает биопсию слишком инвазивной или рискованной.
• Пациент не получал доступные методы лечения, которые дают клиническую пользу.
• У пациента известны активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Тем не менее, пациенты с метастазами в ЦНС (включая метастазы в головной мозг) имеют право на участие в исследовании при условии, что они клинически стабильны и соответствуют ВСЕМ следующим критериям:
• Не менее 4 недель с момента завершения предшествующей терапии (включая лучевую терапию и/или хирургическое вмешательство) до начала исследуемого лечения.
• Клинически стабильная опухоль ЦНС на момент скрининга и отсутствие приема стероидов и/или фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов по поводу метастазов в головной мозг.
• Пациент имеет известную гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ рибоциклиба.

• Субъект имеет неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:

  • Текущая или активная инфекция
  • Сахарный диабет
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (см. 5.2.14), нестабильная стенокардия, инсульт или инфаркт миокарда в течение 12 месяцев после скрининга
• У пациента исходная невропатия ≥ 2 степени.
• Пациенты с известными аллергическими реакциями на паклитаксел или внутривенное введение контрастного вещества, несмотря на стандартную профилактику.
• Известно, что субъект положительный на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Примечание: базовый скрининг на ВИЧ не требуется.
• Субъект не может или не желает соблюдать протокол исследования или в полной мере сотрудничать с исследователем или уполномоченным лицом.
• У пациента имеется сопутствующее злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в течение 3 лет до начала приема исследуемого препарата, за исключением адекватно пролеченной базально- или плоскоклеточной карциномы, немеланоматозного рака кожи или радикально удаленного рака шейки матки.
• Пациент не может глотать лекарство для приема внутрь и/или имеет нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или небольшое резекция кишечника).
• У пациента имеется какое-либо другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности, противопоказание для участия пациента в клиническом исследовании или поставить под угрозу соблюдение протокола (например, хронический панкреатит, хронический активный гепатит, активные нелеченые или неконтролируемые грибковые, бактериальные или вирусные инфекции и др.).
• Пациент имеет активное заболевание сердца или сердечную дисфункцию в анамнезе, включая любое из следующего:
• Острые коронарные синдромы в анамнезе (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) или симптоматический перикардит в течение 12 месяцев до скрининга
• Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
• Документально подтвержденная кардиомиопатия
• У пациента фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, как определено с помощью сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО) при скрининге.
• Наличие в анамнезе желудочковых, суправентрикулярных, узловых аритмий или любых других сердечных аритмий, синдрома удлиненного интервала QT или нарушения проводимости в течение 12 месяцев после скрининга
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT или синдром удлиненного интервала QT в семейном анамнезе
• Брадикардия (частота сердечных сокращений <50 в покое), по данным ЭКГ или пульса, при скрининге
• Систолическое артериальное давление (САД) > 160 мм рт. ст. или < 90 мм рт. ст. при скрининге
• При скрининге невозможно определить интервал QTcF на ЭКГ (т. е. нечитаемый или не интерпретируемый) или QTcF > 450 мс (с поправкой Фридериции). Все, как определено при скрининговой ЭКГ (среднее значение трех повторных ЭКГ)
• В настоящее время пациент получает любой из следующих препаратов, и его прием нельзя прекращать за 7 дней до начала приема исследуемого препарата (подробности см. в Таблице 6.2):
• Известные сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4/5, включая грейпфрут, гибриды грейпфрута, помело, карамболу и севильские апельсины.
• Имеют узкое терапевтическое окно и преимущественно метаболизируются через CYP3A4/5.
• Имеют известный риск удлинения интервала QT или индукции пируэтной тахикардии.
• Пациент в настоящее время получает или получал системные кортикостероиды за ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или еще не полностью оправился от побочных эффектов такого лечения. Разрешены следующие виды применения кортикостероидов: разовые дозы, местное применение (например, при сыпи), аэрозоли для ингаляций (например, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (например, внутрисуставные).
• В настоящее время пациент получает варфарин или другой антикоагулянт на основе кумарина для лечения, профилактики или иным образом. Допускается терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ) или фондапаринуксом.
• Участие в предварительном исследовательском терапевтическом исследовании в течение 30 дней до включения или в течение 5 периодов полураспада исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше.
• Пациенты, которые получали лучевую терапию ≤ 4 недель или ограниченное поле облучения для паллиативной терапии ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата, и которые не восстановились до степени 1 или выше от связанных побочных эффектов такой терапии (исключения включают алопецию) и/или у которых Было облучено ≥ 25% костного мозга.
• Пациент перенес серьезную операцию в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправился от серьезных побочных эффектов (все хирургические раны должны быть полностью заживлены). Для целей этого критерия обширная хирургическая процедура определяется как процедура, требующая применения общей анестезии (биопсия опухоли не считается серьезной операцией).
• Пациент не оправился от всех видов токсичности, связанных с предшествующей противоопухолевой терапией, согласно NCI-CTCAE версии 4.03, степень <1 (исключение из этого критерия: пациенты с любой степенью алопеции допускаются к участию в исследовании).
• Пациент с оценкой по шкале Чайлд-Пью B или C
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на ХГЧ.
• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, за исключением случаев, когда они используют высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 8 недель после прекращения приема исследуемого препарата. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:
• Полное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
• Комбинация любых двух из следующих (a+b или a+c или b+c) Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сопоставимую эффективность (частота неудач <1%), для например, гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС). Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачки) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинально. суппозиторий
• В случае использования оральных контрацептивов женщины должны были стабильно принимать те же таблетки до начала лечения.
• Примечание. Оральные контрацептивы разрешены, но их следует использовать в сочетании с барьерным методом контрацепции из-за неизвестного эффекта взаимодействия лекарств.
• Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.