Um teste de Ribocilcib (LEE011) e Paclitaxel semanal em pacientes com câncer de mama avançado Rb+

Critério de inclusão:

• O paciente deve ter câncer de mama confirmado histológica ou citologicamente que agora é metastático; qualquer status ER, PR ou HER2 é permitido.
• Biópsia confirmando câncer de mama metastático e positividade da proteína retinoblastoma (Rb) por imuno-histoquímica antes da inscrição neste protocolo é necessária.
• A biópsia deve ser obtida imediatamente antes da inscrição no estudo; nenhum tratamento interveniente é permitido.
• O paciente deve ter doença mensurável definida pelos critérios RECIST 1.1.
• Idade ≥18 anos
• O paciente deve ter recebido ≤3 regimes citotóxicos anteriores no cenário metastático.
• Status de desempenho de 0-1 na escala de desempenho ECOG.

• O sujeito deve ter função de órgão adequada, definida da seguinte forma

  • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min
  • Na ausência de metástases hepáticas, alanina aminotransferase (AST) e aspartato aminotransferase (ALT) < 2,5 x LSN. Se o paciente tiver metástases hepáticas, ALT e AST < 5 x LSN.
  • Bilirrubina total < LSN; ou bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN ou bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada.
  • Para indivíduos sem metástases ósseas extensas: níveis de fosfatase alcalina < 2,5 x LSN
  • Potássio, cálcio total (corrigido para albumina sérica), magnésio, sódio e fósforo dentro dos limites normais para a instituição ou corrigidos para dentro dos limites normais com suplementos antes da primeira dose da medicação do estudo
  • INR ≤ 1,5, exceto em varfarina, caso em que INR <3,0 é aceitável.

• O sujeito deve ter função medular adequada, definida da seguinte forma

  • Leucócitos Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/mm3
  • Plaquetas ≥100.000/mm3, e
  • Hemoglobina ≥9 g/dL
• O sujeito deve ser capaz de engolir ribociclibe (LEE011)

Critério de exclusão

• O paciente está atualmente participando ou participou de um estudo com um composto ou dispositivo experimental dentro de 30 dias do Dia 1 do estudo ou dentro de 5 meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo, com exceção de um inibidor de CDK 4/6 anterior.
• O paciente teve toxicidade prévia de um inibidor de CDK 4/6, necessitando de descontinuação do medicamento. O paciente pode ter feito tratamento anterior com um inibidor de cdk 4/6 no cenário adjuvante ou metastático.
• Paciente que teve quimioterapia ou exposição a um inibidor de CDK 4/6 dentro de 3 semanas (6 semanas para nitrosoureas, mitomicina C ou bevacizumabe) que não se recuperou dos eventos adversos devido a agentes anteriores administrados mais de 4 semanas antes do Dia 1 do Estudo A terapia hormonal deve ser descontinuada pelo menos 24 horas antes do início do tratamento do estudo.
• O paciente não pode fazer uma biópsia de um local metastático para teste de Rb, porque a biópsia é considerada muito invasiva ou arriscada pelo médico assistente.
• O paciente não recebeu terapias disponíveis que confiram benefício clínico.
• O paciente tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. No entanto, pacientes com metástases no SNC (incluindo metástases cerebrais) são elegíveis para o estudo, desde que estejam clinicamente estáveis ​​e tenham atendido a TODOS os seguintes critérios:
• Pelo menos 4 semanas desde a conclusão da terapia anterior (incluindo radiação e/ou cirurgia) até o início do tratamento do estudo
• Tumor do SNC clinicamente estável no momento da triagem e não recebendo esteróides e/ou medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas para metástases cerebrais.
• O paciente tem hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de ribociclibe

• O sujeito tem doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não se limitando a:

  • Infecção contínua ou ativa
  • diabetes melito
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (ver 5.2.14), angina pectoris instável, acidente vascular cerebral ou enfarte do miocárdio nos 12 meses seguintes ao rastreio
• O paciente tem neuropatia basal de ≥ grau 2.
• Pacientes com reações alérgicas conhecidas ao paclitaxel ou corante de contraste IV, apesar da profilaxia padrão.
• O sujeito é conhecido por ser positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV). Observação: a triagem inicial de HIV não é necessária
• O sujeito não pode ou não quer cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador ou pessoa designada.
• O paciente tem uma malignidade ou malignidade concomitante dentro de 3 anos antes de iniciar o medicamento do estudo, com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer de pele não melanoma ou câncer cervical ressecado curativamente.
• O paciente não é capaz de engolir a medicação oral e/ou tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou pequenas ressecção intestinal).
• O paciente tem qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que, na opinião do investigador, causaria riscos de segurança inaceitáveis, contraindicaria a participação do paciente no estudo clínico ou comprometeria a adesão ao protocolo (por exemplo, pancreatite crônica, hepatite crônica ativa, infecções fúngicas, bacterianas ou virais ativas não tratadas ou não controladas, etc.).
• O paciente tem doença cardíaca ativa ou história de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:
• História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) ou pericardite sintomática nos 12 meses anteriores à triagem
• História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
• Cardiomiopatia documentada
• O paciente tem uma Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) < 50%, conforme determinado por varredura de Aquisição Gated Múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO) na triagem
• História de arritmias ventriculares, supraventriculares, nodais ou quaisquer outras arritmias cardíacas, síndrome do QT longo ou anormalidade de condução dentro de 12 meses após a triagem
• Síndrome do QT longo congênito ou história familiar de síndrome do QT longo
• Bradicardia (frequência cardíaca <50 em repouso), por ECG ou pulso, na triagem
• Pressão arterial sistólica (PAS) > 160 mmHg ou < 90 mmHg na triagem
• Na triagem, incapacidade de determinar o intervalo QTcF no ECG (i.e.: ilegível ou não interpretável) ou QTcF > 450 ms (usando a correção de Fridericia). Tudo conforme determinado por triagem de ECG (média de ECGs triplicados)
• O paciente está recebendo atualmente qualquer um dos seguintes medicamentos e não pode ser descontinuado 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo (consulte a Tabela 6.2 para obter detalhes):
• Indutores ou inibidores fortes conhecidos do CYP3A4/5, incluindo toranja, híbridos de toranja, pummelos, carambola e laranjas de Sevilha
• Que têm uma janela terapêutica estreita e são predominantemente metabolizados através do CYP3A4/5
• Que têm um risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes
• O paciente está atualmente recebendo ou recebeu corticosteroides sistêmicos ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou totalmente dos efeitos colaterais de tal tratamento. Os seguintes usos de corticosteróides são permitidos: doses únicas, aplicação tópica (por exemplo, para erupção cutânea), sprays inalados (por exemplo, para doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articulares).
• O paciente está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina para tratamento, profilaxia ou outro. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitida.
• Participação em um estudo terapêutico experimental anterior dentro de 30 dias antes da inscrição ou dentro de 5 meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo.
• Paciente que recebeu radioterapia ≤ 4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo e que não se recuperou para grau 1 ou melhor de efeitos colaterais relacionados a tal terapia (as exceções incluem alopecia) e/ou em quem ≥ 25% da medula óssea foi irradiada.
• O paciente passou por uma cirurgia de grande porte 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou de efeitos colaterais importantes (todas as feridas cirúrgicas devem estar totalmente cicatrizadas). Para efeitos deste critério, um procedimento cirúrgico de grande porte é definido como aquele que requer a administração de anestesia geral (a biópsia de tumor não é considerada cirurgia de grande porte).
• O paciente não se recuperou de todas as toxicidades relacionadas a terapias anticancerígenas anteriores para NCI-CTCAE versão 4.03 Grau <1 (Exceção a este critério: pacientes com qualquer grau de alopecia podem entrar no estudo).
• Paciente com escore Child-Pugh B ou C
• Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial hCG positivo.
• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por 8 semanas após a descontinuação do medicamento do estudo. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:
• Abstinência total quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
• Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
• Combinação de quaisquer dois dos seguintes (a+b ou a+c ou b+c) Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha <1%), para exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) Métodos de barreira contraceptiva: Preservativo ou Capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/vaginal espermicida supositório
• Em caso de uso de contracepção oral, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula antes de iniciar o tratamento do estudo.
• Nota: Os contraceptivos orais são permitidos, mas devem ser usados ​​em conjunto com um método contraceptivo de barreira devido ao efeito desconhecido da interação medicamentosa.
• As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.