Een proef met Ribocilcib (LEE011) en wekelijks paclitaxel bij patiënten met borstkanker in een gevorderd stadium met Rb+

Inclusiecriteria:

• Patiënt moet histologisch of cytologisch bevestigde borstkanker hebben die nu uitgezaaid is; elke ER-, PR- of HER2-status is toegestaan.
• Biopsie die gemetastaseerde borstkanker en retinoblastoma-eiwit (Rb) positiviteit bevestigt door immunohistochemie voorafgaand aan inschrijving op dit protocol is vereist.
• Biopsie moet onmiddellijk vóór inschrijving voor de studie worden verkregen; geen tussenliggende behandelingen zijn toegestaan.
• De patiënt moet een meetbare ziekte hebben die wordt gedefinieerd door de RECIST 1.1-criteria.
• Leeftijd ≥18 jaar
• Patiënt moet ≤3 eerdere cytotoxische regimes hebben gekregen in de gemetastaseerde setting.
• Prestatiestatus van 0-1 op de ECOG-prestatieschaal.

• Het onderwerp moet een adequate orgaanfunctie hebben, als volgt gedefinieerd

  • Serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dl of creatinineklaring ≥ 50 ml/min
  • Bij afwezigheid van levermetastasen, alanineaminotransferase (AST) en aspartaataminotransferase (ALAT) < 2,5 x ULN. Als de patiënt levermetastasen heeft, ALAT en ASAT < 5 x ULN.
  • Totaal bilirubine < ULN; of totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN of direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert.
  • Voor proefpersonen zonder uitgebreide botmetastasen: alkalische fosfatasewaarden < 2,5 x ULN
  • Kalium, totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine), magnesium, natrium en fosfor binnen normale limieten voor de instelling of gecorrigeerd tot binnen normale limieten met supplementen vóór de eerste dosis studiemedicatie
  • INR ≤ 1,5 tenzij op warfarine, in welk geval INR <3,0 acceptabel is.

• De proefpersoon moet een adequate beenmergfunctie hebben, als volgt gedefinieerd

  • Leukocyten Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/mm3
  • Bloedplaatjes ≥100.000/mm3, en
  • Hemoglobine ≥9 g/dl
• De proefpersoon moet ribociclib (LEE011) kunnen slikken

Uitsluitingscriteria

• Patiënt neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksverbinding of -apparaat binnen 30 dagen na onderzoeksdag 1 of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, welke van de twee het langst is, met uitzondering van een eerdere CDK 4/6-remmer.
• Patiënt heeft eerder toxiciteit gehad van een CDK 4/6-remmer waardoor stopzetting van het geneesmiddel noodzakelijk was. De patiënt is mogelijk eerder behandeld met een cdk 4/6-remmer in adjuvante of gemetastaseerde setting.
• Patiënt die chemotherapie heeft gehad of is blootgesteld aan een CDK 4/6-remmer binnen 3 weken (6 weken voor nitrosourea, mitomycine C of bevacizumab) die niet is hersteld van de bijwerkingen als gevolg van eerdere middelen die meer dan 4 weken voorafgaand aan Studiedag 1 zijn toegediend Hormonale therapie moet ten minste 24 uur vóór aanvang van de studiebehandeling worden gestaakt.
• Patiënt kan geen biopsie van een metastatische plaats voor Rb-testen ondergaan, omdat de behandelend arts de biopsie als te invasief of te riskant beschouwt.
• Patiënt heeft geen beschikbare therapieën gekregen die klinisch voordeel opleveren.
• Patiënt heeft actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten met CZS-metastasen (inclusief hersenmetastasen) komen echter in aanmerking voor de studie, op voorwaarde dat ze klinisch stabiel zijn en aan ALLE volgende criteria voldoen:
• Ten minste 4 weken vanaf voltooiing van de eerdere therapie (inclusief bestraling en/of operatie) tot het begin van de onderzoeksbehandeling
• Klinisch stabiele CZS-tumor op het moment van screening en geen steroïden en/of enzyminducerende anti-epileptische medicatie voor hersenmetastasen.
• Patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van ribociclib

• De proefpersoon heeft een ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot:

  • Lopende of actieve infectie
  • Suikerziekte
  • Symptomatisch congestief hartfalen (zie 5.2.14), instabiele angina pectoris, beroerte of myocardinfarct binnen 12 maanden na screening
• Patiënt heeft baseline neuropathie van ≥ graad 2.
• Patiënten die allergische reacties op paclitaxel of IV-contrastkleurstof hebben gekend ondanks standaard profylaxe.
• Het is bekend dat de patiënt positief is voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Let op: hiv-screening bij aanvang is niet vereist
• De proefpersoon kan of wil zich niet houden aan het onderzoeksprotocol of volledig meewerken met de onderzoeker of aangewezen persoon.
• Patiënt heeft een gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom, niet-melanomateuze huidkanker of curatief gereseceerde baarmoederhalskanker.
• Patiënt is niet in staat om orale medicatie in te slikken en/of heeft een stoornis in de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of kleine darmresectie).
• De patiënt heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou veroorzaken, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie of de naleving van het protocol in gevaar zou brengen (bijv. chronische pancreatitis, chronische actieve hepatitis, actieve onbehandelde of ongecontroleerde schimmel-, bacteriële of virale infecties, enz.).
• De patiënt heeft een actieve hartaandoening of een voorgeschiedenis van hartdisfunctie, waaronder een van de volgende:
• Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) of symptomatische pericarditis binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening
• Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
• Gedocumenteerde cardiomyopathie
• Patiënt heeft een linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50%, zoals bepaald door Multiple Gated Acquisitie (MUGA)-scan of echocardiogram (ECHO) bij screening
• Geschiedenis van ventriculaire, supraventriculaire, nodale aritmieën of andere hartritmestoornissen, lang-QT-syndroom of geleidingsafwijkingen binnen 12 maanden na screening
• Aangeboren lang QT-syndroom of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom
• Bradycardie (hartslag <50 in rust), door ECG of pols, bij screening
• Systolische bloeddruk (SBD) > 160 mmHg of < 90 mmHg bij screening
• Bij screening, onvermogen om het QTcF-interval op het ECG te bepalen (d.w.z.: onleesbaar of niet interpreteerbaar) of QTcF > 450 msec (met behulp van Fridericia's correctie). Allemaal zoals bepaald door screening-ECG (gemiddelde van ECG's in drievoud)
• Patiënt krijgt momenteel een van de volgende medicijnen en kan niet worden stopgezet 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel (zie tabel 6.2 voor details):
• Bekende sterke inductoren of remmers van CYP3A4/5, waaronder grapefruit, grapefruithybriden, pummelo's, sterfruit en Sevilla-sinaasappelen
• Die een smal therapeutisch venster hebben en voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4/5
• Die een bekend risico hebben om het QT-interval te verlengen of torsades de pointes te veroorzaken
• Patiënt krijgt momenteel of heeft systemische corticosteroïden gekregen ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, of is nog niet volledig hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke behandeling. De volgende toepassingen van corticosteroïden zijn toegestaan: enkele doses, topische toepassing (bijv. voor huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. voor obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulaire).
• Patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan.
• Deelname aan een voorafgaand therapeutisch onderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, afhankelijk van welke langer is.
• Patiënt die ≤ 4 weken radiotherapie heeft gekregen of beperkte veldstraling voor palliatie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, en die niet is hersteld tot graad 1 of beter van gerelateerde bijwerkingen van een dergelijke therapie (uitzonderingen zijn alopecia) en/of bij wie ≥ 25% van het beenmerg werd bestraald.
• Patiënt heeft een grote operatie ondergaan binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of is niet hersteld van ernstige bijwerkingen (alle operatiewonden moeten volledig genezen zijn). Voor de toepassing van dit criterium wordt een grote chirurgische ingreep gedefinieerd als een ingreep die de toediening van algehele anesthesie vereist (tumorbiopsie wordt niet als een grote ingreep beschouwd).
• Patiënt is niet hersteld van alle toxiciteiten gerelateerd aan eerdere antikankertherapieën volgens NCI-CTCAE versie 4.03 Graad <1 (uitzondering op dit criterium: patiënten met enige mate van alopecia mogen deelnemen aan het onderzoek).
• Patiënt met een Child-Pugh-score B of C
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 8 weken na stopzetting van het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:
• Totale onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
• Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie ondergaan) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat de studiebehandeling wordt gestart. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
• Combinatie van twee van de volgende (a+b of a+c of b+c) Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%), voor bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS) Barrièremethoden van anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginaal zetpil
• In het geval van gebruik van orale anticonceptie, zouden vrouwen stabiel op dezelfde pil moeten zijn voordat ze de studiebehandeling kregen.
• Opmerking: Orale anticonceptiva zijn toegestaan, maar moeten worden gebruikt in combinatie met een barrièremethode van anticonceptie vanwege het onbekende effect van geneesmiddelinteractie.
• Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of als u ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders heeft ondergaan. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek.