Ett försök med Ribocilcib (LEE011) och veckovis paklitaxel hos patienter med Rb+ avancerad bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Patienten måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad bröstcancer som nu är metastaserad; alla ER-, PR- eller HER2-statusar är tillåtna.
• Biopsi som bekräftar metastaserande bröstcancer och positivitet av retinoblastomprotein (Rb) genom immunhistokemi innan inskrivning på detta protokoll krävs.
• Biopsi måste erhållas omedelbart före studieinskrivning; inga mellanliggande behandlingar är tillåtna.
• Patienten måste ha en mätbar sjukdom definierad av RECIST 1.1-kriterier.
• Ålder ≥18 år
• Patienten måste ha fått ≤3 tidigare cytotoxiska kurer i metastaserande miljö.
• Prestandastatus på 0-1 på ECOG Performance Scale.

• Försökspersonen måste ha adekvat organfunktion, definierad enligt följande

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min
  • I frånvaro av levermetastaser, alaninaminotransferas (ASAT) och aspartataminotransferas (ALT) < 2,5 x ULN. Om patienten har levermetastaser, ALAT och ASAT < 5 x ULN.
  • Totalt bilirubin < ULN; eller totalt bilirubin ≤ 3,0 x ULN eller direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom.
  • För försökspersoner utan omfattande benmetastaser: alkaliska fosfatasnivåer < 2,5 x ULN
  • Kalium, totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin), magnesium, natrium och fosfor inom normala gränser för institutionen eller korrigerat till inom normala gränser med tillskott före första dosen av studiemedicinering
  • INR ≤ 1,5 såvida inte på warfarin i vilket fall INR <3,0 är acceptabelt.

• Ämnet måste ha adekvat märgfunktion, definierad enligt följande

  • Leukocyter Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥1500/mm3
  • Blodplättar ≥100 000/mm3, och
  • Hemoglobin ≥9 g/dL
• Försökspersonen måste kunna svälja ribociclib (LEE011)

Exklusions kriterier

• Patienten deltar för närvarande eller har deltagit i en studie med en undersökningssubstans eller enhet inom 30 dagar efter undersökningsdag 1 eller inom 5 halveringstider av undersökningsprodukten, beroende på vilket som är längre, med undantag för en tidigare CDK 4/6-hämmare.
• Patienten har tidigare haft toxicitet från en CDK 4/6-hämmare, vilket har gjort det nödvändigt att avbryta läkemedlet. Patienten kan ha haft tidigare behandling med en cdk 4/6-hämmare i adjuvant eller metastaserande miljö.
• Patient som har genomgått kemoterapi eller exponering för en CDK 4/6-hämmare inom 3 veckor (6 veckor för nitrosoureas, mitomycin C eller bevacizumab) som inte har återhämtat sig från biverkningarna på grund av tidigare läkemedel som administrerats mer än 4 veckor före studiedag 1 Hormonbehandling måste avbrytas minst 24 timmar innan studiebehandlingen påbörjas.
• Patienten kan inte ta en biopsi av ett metastaserande ställe för Rb-testning, eftersom biopsien upplevs vara för invasiv eller riskabel av den behandlande läkaren.
• Patienten har inte fått tillgängliga behandlingar som ger klinisk nytta.
• Patienten har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Men patienter med CNS-metastaser (inklusive hjärnmetastaser) är berättigade till studien förutsatt att de är kliniskt stabila och har uppfyllt ALLA följande kriterier:
• Minst 4 veckor från tidigare avslutad terapi (inklusive strålning och/eller kirurgi) till att studiebehandlingen påbörjas
• Kliniskt stabil CNS-tumör vid tidpunkten för screening och inte får steroider och/eller enzyminducerande antiepileptika för hjärnmetastaser.
• Patienten har känd överkänslighet mot något av hjälpämnena i ribociclib

• Försökspersonen har okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till:

  • Pågående eller aktiv infektion
  • Diabetes mellitus
  • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (se 5.2.14), instabil angina pectoris, stroke eller hjärtinfarkt inom 12 månader efter screening
• Patienten har baseline neuropati av ≥ grad 2.
• Patienter som har kända allergiska reaktioner mot paklitaxel eller IV kontrastfärg trots standardprofylax.
• Ämnet är känt för att vara positivt för humant immunbristvirus (HIV). Obs: baseline HIV-screening krävs inte
• Försökspersonen är oförmögen eller ovillig att följa studieprotokollet eller samarbeta fullt ut med utredaren eller utses.
• Patienten har en samtidig malignitet eller malignitet inom 3 år innan studieläkemedlet påbörjas, med undantag för adekvat behandlad basal- eller skivepitelcancer, icke-melanomatös hudcancer eller kurativt resekerad livmoderhalscancer.
• Patienten kan inte svälja oral medicin och/eller har försämrad gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlen (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller små tarmresektion).
• Patienten har något annat samtidig allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle orsaka oacceptabla säkerhetsrisker, kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien eller äventyra efterlevnaden av protokollet (t. kronisk pankreatit, kronisk aktiv hepatit, aktiv obehandlad eller okontrollerad svamp-, bakterie- eller virusinfektion, etc.).
• Patienten har aktiv hjärtsjukdom eller en historia av hjärtdysfunktion inklusive något av följande:
• Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stentning) eller symptomatisk perikardit inom 12 månader före screening
• Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV)
• Dokumenterad kardiomyopati
• Patienten har en vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt med Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekokardiogram (ECHO) vid screening
• Historik med ventrikulära, supraventrikulära, nodala arytmier eller andra hjärtarytmier, långt QT-syndrom eller överledningsstörning inom 12 månader efter screening
• Medfödd långt QT-syndrom eller familjehistoria med långt QT-syndrom
• Bradykardi (puls <50 i vila), genom EKG eller puls, vid screening
• Systoliskt blodtryck (SBP) > 160 mmHg eller < 90 mmHg vid screening
• Vid screening, oförmåga att bestämma QTcF-intervallet på EKG (dvs: oläsligt eller inte tolkbart) eller QTcF > 450 msek (med hjälp av Fridericias korrigering). Allt som fastställts genom screening-EKG (medelvärde av tredubbla EKG)
• Patienten får för närvarande någon av följande mediciner och kan inte avbrytas 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas (se tabell 6.2 för detaljer):
• Kända starka inducerare eller hämmare av CYP3A4/5, inklusive grapefrukt, grapefrukthybrider, pummelos, star-fruit och Sevilla-apelsiner
• som har ett smalt terapeutiskt fönster och som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4/5
• Som har en känd risk att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes
• Patienten får för närvarande eller har fått systemiska kortikosteroider ≤ 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjas, eller har inte återhämtat sig helt från biverkningar av sådan behandling. Följande användningar av kortikosteroider är tillåtna: engångsdoser, topikal applicering (t.ex. mot hudutslag), inhalerade sprayer (t.ex. för obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex. intraartikulära).
• Patienten får för närvarande warfarin eller andra kumarinhärledda antikoagulantia för behandling, profylax eller på annat sätt. Terapi med heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH) eller fondaparinux är tillåten.
• Deltagande i en tidigare terapeutisk prövningsstudie inom 30 dagar före inskrivning eller inom 5 halveringstider av prövningsprodukten, beroende på vilket som är längst.
• Patient som har fått strålbehandling ≤ 4 veckor eller begränsad fältstrålning för palliation ≤ 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades och som inte har återhämtat sig till grad 1 eller bättre från relaterade biverkningar av sådan behandling (undantag inkluderar alopeci) och/eller hos vem ≥ 25 % av benmärgen bestrålades.
• Patienten har genomgått en större operation inom 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjades eller har inte återhämtat sig från allvarliga biverkningar (alla operationssår måste vara helt läkta). För syftet med detta kriterium definieras ett större kirurgiskt ingrepp som ett som kräver administrering av generell anestesi (tumörbiopsi anses inte vara större kirurgi).
• Patienten har inte återhämtat sig från alla toxiciteter relaterade till tidigare anticancerterapier till NCI-CTCAE version 4.03 Grad <1 (Undantag från detta kriterium: patienter med någon grad av alopeci får delta i studien).
• Patient med Child-Pugh-poäng B eller C
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avbrytande, bekräftad av ett positivt hCG-laboratorietest.
• Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, såvida de inte använder mycket effektiva preventivmetoder under hela studien och i 8 veckor efter att studieläkemedlet avbrutits. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:
• Total abstinens när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
• Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
• Kombination av två av följande (a+b eller a+c eller b+c) Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller andra former av hormonella preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens <1 %), för exempel hormon vaginal ring eller transdermal hormon preventivmedel Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) Barriärmetoder för preventivmedel: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginal suppositorium
• Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma piller innan de påbörjade studiebehandlingen.
• Obs: Orala preventivmedel är tillåtna men bör användas tillsammans med en barriärpreventivmetod på grund av okänd effekt av läkemedel-läkemedelsinteraktion.
• Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation för minst sex veckor sedan. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.