Un ensayo de ribocilcib (LEE011) y paclitaxel semanal en pacientes con cáncer de mama avanzado Rb+

Criterios de inclusión:

• El paciente debe tener cáncer de mama confirmado histológica o citológicamente que ahora es metastásico; se permite cualquier estado de ER, PR o HER2.
• Se requiere una biopsia que confirme el cáncer de mama metastásico y la positividad de la proteína de retinoblastoma (Rb) mediante inmunohistoquímica antes de inscribirse en este protocolo.
• La biopsia debe obtenerse inmediatamente antes de la inscripción en el estudio; no se permiten tratamientos intermedios.
• El paciente debe tener una enfermedad medible definida por los criterios RECIST 1.1.
• Edad ≥18 años
• El paciente debe haber recibido ≤3 regímenes citotóxicos previos en el entorno metastásico.
• Estado funcional de 0-1 en la escala de rendimiento ECOG.

• El sujeto debe tener una función orgánica adecuada, definida de la siguiente manera

  • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min
  • En ausencia de metástasis hepáticas, alanina aminotransferasa (AST) y aspartato aminotransferasa (ALT) < 2,5 x LSN. Si el paciente tiene metástasis hepáticas, ALT y AST < 5 x LSN.
  • Bilirrubina total <LSN; o bilirrubina total ≤ 3,0 x ULN o bilirrubina directa ≤ 1,5 x ULN en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado.
  • Para sujetos sin metástasis óseas extensas: niveles de fosfatasa alcalina < 2,5 x LSN
  • Potasio, calcio total (corregido por albúmina sérica), magnesio, sodio y fósforo dentro de los límites normales para la institución o corregido dentro de los límites normales con suplementos antes de la primera dosis de la medicación del estudio
  • INR ≤ 1,5 a menos que esté tomando warfarina, en cuyo caso es aceptable un INR <3,0.

• El sujeto debe tener una función medular adecuada, definida de la siguiente manera

  • Leucocitos Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/mm3
  • Plaquetas ≥100.000/mm3, y
  • Hemoglobina ≥9 g/dL
• El sujeto debe poder tragar ribociclib (LEE011)

Criterio de exclusión

• El paciente participa actualmente o ha participado en un estudio con un compuesto o dispositivo en investigación dentro de los 30 días del Día 1 del estudio o dentro de las 5 semividas del producto en investigación, lo que sea más largo, con la excepción de un inhibidor de CDK 4/6 anterior.
• El paciente ha tenido toxicidad previa por un inhibidor de CDK 4/6 que requirió la interrupción del fármaco. El paciente puede haber recibido tratamiento previo con un inhibidor de cdk 4/6 en el entorno adyuvante o metastásico.
• Paciente que haya recibido quimioterapia o exposición a un inhibidor de CDK 4/6 dentro de las 3 semanas (6 semanas para nitrosoureas, mitomicina C o bevacizumab) que no se haya recuperado de los eventos adversos debidos a agentes previos administrados más de 4 semanas antes del Día 1 del Estudio La terapia hormonal debe suspenderse al menos 24 horas antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• El paciente no puede hacerse una biopsia de un sitio metastásico para la prueba de Rb, porque el médico tratante considera que la biopsia es demasiado invasiva o riesgosa.
• El paciente no ha recibido terapias disponibles que le confieran un beneficio clínico.
• El paciente tiene metástasis activas conocidas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa. Sin embargo, los pacientes con metástasis del SNC (incluidas las metástasis cerebrales) son elegibles para el estudio siempre que estén clínicamente estables y hayan cumplido TODOS los siguientes criterios:
• Al menos 4 semanas desde la finalización de la terapia anterior (incluida la radiación o la cirugía) hasta el inicio del tratamiento del estudio
• Tumor del SNC clínicamente estable en el momento de la selección y que no recibe esteroides y/o medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas para las metástasis cerebrales.
• El paciente tiene hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de ribociclib

• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

  • Infección en curso o activa
  • Diabetes mellitus
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (ver 5.2.14), angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio dentro de los 12 meses posteriores a la selección
• El paciente tiene una neuropatía inicial de ≥ grado 2.
• Pacientes que tienen reacciones alérgicas conocidas al paclitaxel o al medio de contraste intravenoso a pesar de la profilaxis estándar.
• Se sabe que el sujeto es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Nota: no se requiere una prueba de detección inicial del VIH
• El sujeto no puede o no quiere cumplir con el protocolo del estudio o cooperar plenamente con el investigador o la persona designada.
• El paciente tiene una neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores al inicio del fármaco del estudio, con la excepción de carcinoma de células basales o escamosas tratado adecuadamente, cáncer de piel no melanomatoso o cáncer de cuello uterino resecado de forma curativa.
• El paciente no puede tragar medicamentos orales y/o tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los medicamentos del estudio (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección intestinal).
• El paciente tiene cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, causaría riesgos de seguridad inaceptables, contraindicaría la participación del paciente en el estudio clínico o comprometería el cumplimiento del protocolo (p. pancreatitis crónica, hepatitis crónica activa, infecciones fúngicas, bacterianas o virales activas no tratadas o no controladas, etc.).
• El paciente tiene una enfermedad cardíaca activa o un historial de disfunción cardíaca que incluye cualquiera de los siguientes:
• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) o pericarditis sintomática en los 12 meses anteriores a la selección
• Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
• Miocardiopatía documentada
• El paciente tiene una Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición múltiple sincronizada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO) en la selección
• Antecedentes de arritmias ventriculares, supraventriculares, nodales o cualquier otra arritmia cardíaca, síndrome de QT largo o anomalía de la conducción dentro de los 12 meses previos a la selección
• Síndrome de QT largo congénito o antecedentes familiares de síndrome de QT largo
• Bradicardia (frecuencia cardíaca <50 en reposo), por ECG o pulso, en la selección
• Presión arterial sistólica (PAS) > 160 mmHg o < 90 mmHg en la selección
• En el cribado, incapacidad para determinar el intervalo QTcF en el ECG (es decir, ilegible o no interpretable) o QTcF > 450 mseg (usando la corrección de Fridericia). Todo según lo determinado por el ECG de detección (media de ECG por triplicado)
• El paciente está recibiendo actualmente alguno de los siguientes medicamentos y no puede suspenderse 7 días antes de comenzar con el fármaco del estudio (consulte la Tabla 6.2 para obtener detalles):
• Inductores o inhibidores fuertes conocidos de CYP3A4/5, incluidos pomelo, híbridos de pomelo, pomelos, carambola y naranjas de Sevilla
• Que tienen una ventana terapéutica estrecha y se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4/5
• Que tengan un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes
• El paciente recibe actualmente o ha recibido corticosteroides sistémicos ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, o no se ha recuperado por completo de los efectos secundarios de dicho tratamiento. Se permiten los siguientes usos de corticosteroides: dosis únicas, aplicación tópica (p. ej., para erupciones cutáneas), aerosoles inhalados (p. ej., para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. ej., intraarticulares).
• El paciente recibe actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina para tratamiento, profilaxis u otros. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux.
• Participación en un estudio terapéutico de investigación anterior dentro de los 30 días anteriores a la inscripción o dentro de las 5 vidas medias del producto en investigación, lo que sea más largo.
• Paciente que haya recibido radioterapia ≤ 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, y que no se haya recuperado al grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados con dicha terapia (las excepciones incluyen alopecia) y/o en quien Se irradió ≥ 25% de la médula ósea.
• El paciente se ha sometido a una cirugía mayor en los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios importantes (todas las heridas quirúrgicas deben estar completamente curadas). A los efectos de este criterio, un procedimiento quirúrgico mayor se define como aquel que requiere la administración de anestesia general (la biopsia tumoral no se considera cirugía mayor).
• El paciente no se ha recuperado de todas las toxicidades relacionadas con terapias anticancerígenas previas al NCI-CTCAE versión 4.03 Grado <1 (Excepción a este criterio: los pacientes con cualquier grado de alopecia pueden ingresar al estudio).
• Paciente con Child-Pugh score B o C
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva.
• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante 8 semanas después de la interrupción del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:
• Abstinencia total cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
• Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
• Combinación de dos cualquiera de los siguientes (a+b o a+c o b+c) Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla <1%), para ejemplo anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU) Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/espermicida/vaginal supositorio
• En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora antes de tomar el tratamiento del estudio.
• Nota: Los anticonceptivos orales están permitidos, pero deben usarse junto con un método anticonceptivo de barrera debido a que se desconoce el efecto de la interacción fármaco-fármaco.
• Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.