Et forsøg med Ribocilcib (LEE011) og ugentlig paclitaxel hos patienter med Rb+ avanceret brystkræft

Inklusionskriterier:

• Patienten skal have histologisk eller cytologisk bekræftet brystkræft, der nu er metastatisk; enhver ER-, PR- eller HER2-status er tilladt.
• Biopsi, der bekræfter metastatisk brystkræft og retinoblastomprotein (Rb) positivitet ved immunhistokemi, før tilmelding til denne protokol er påkrævet.
• Biopsi skal indhentes umiddelbart før studieoptagelse; ingen mellemliggende behandlinger er tilladt.
• Patienten skal have målbar sygdom defineret af RECIST 1.1 kriterier.
• Alder ≥18 år
• Patienten skal have modtaget ≤3 tidligere cytotoksiske regimer i metastaserende omgivelser.
• Ydeevnestatus på 0-1 på ECOG Performance Scale.

• Forsøgspersonen skal have tilstrækkelig organfunktion, defineret som følger

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min.
  • I fravær af levermetastaser, alaninaminotransferase (AST) og aspartataminotransferase (ALT) < 2,5 x ULN. Hvis patienten har levermetastaser, ALAT og ASAT < 5 x ULN.
  • Total bilirubin < ULN; eller total bilirubin ≤ 3,0 x ULN eller direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom.
  • For forsøgspersoner uden omfattende knoglemetastaser: niveauer af alkalisk fosfatase < 2,5 x ULN
  • Kalium, total calcium (korrigeret for serumalbumin), magnesium, natrium og fosfor inden for normalgrænser for institutionen eller korrigeret til inden for normale grænser med tilskud før første dosis af undersøgelsesmedicin
  • INR ≤ 1,5 medmindre på warfarin, i hvilket tilfælde INR <3,0 er acceptabelt.

• Forsøgspersonen skal have tilstrækkelig marvfunktion, defineret som følger

  • Leukocytter Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/mm3
  • Blodplader ≥100.000/mm3, og
  • Hæmoglobin ≥9 g/dL
• Forsøgspersonen skal kunne sluge ribociclib (LEE011)

Eksklusionskriterier

• Patienten deltager i øjeblikket eller har deltaget i en undersøgelse med en undersøgelsesforbindelse eller -anordning inden for 30 dage efter undersøgelsesdag 1 eller inden for 5 halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst, med undtagelse af en tidligere CDK 4/6-hæmmer.
• Patienten har tidligere haft toksicitet fra en CDK 4/6-hæmmer, hvilket har nødvendiggjort seponering af lægemidlet. Patienten kan have haft tidligere behandling med en cdk 4/6-hæmmer i adjuverende eller metastatisk indstilling.
• Patient, der har haft kemoterapi eller eksponering for en CDK 4/6-hæmmer inden for 3 uger (6 uger for nitrosoureas, mitomycin C eller bevacizumab), som ikke er kommet sig over bivirkningerne på grund af tidligere midler administreret mere end 4 uger før undersøgelsesdag 1 Hormonbehandling skal seponeres mindst 24 timer før start af undersøgelsesbehandling.
• Patienten er ude af stand til at få en biopsi af et metastatisk sted til Rb-testning, fordi biopsien anses for at være for invasiv eller risikabel af den behandlende læge.
• Patienten har ikke modtaget tilgængelige behandlinger, der giver klinisk fordel.
• Patienten har kendt aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter med CNS-metastaser (herunder hjernemetastaser) er dog kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at de er klinisk stabile og har opfyldt ALLE følgende kriterier:
• Mindst 4 uger fra forudgående terapiafslutning (inklusive stråling og/eller kirurgi) til start af undersøgelsesbehandlingen
• Klinisk stabil CNS-tumor på tidspunktet for screening og ikke modtagelse af steroider og/eller enzym-inducerende anti-epileptisk medicin mod hjernemetastaser.
• Patienten har kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i ribociclib

• Forsøgspersonen har ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

  • Igangværende eller aktiv infektion
  • Diabetes mellitus
  • Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (se 5.2.14), ustabil angina pectoris, slagtilfælde eller myokardieinfarkt inden for 12 måneder efter screening
• Patienten har baseline neuropati på ≥ grad 2.
• Patienter, der har kendte allergiske reaktioner over for paclitaxel eller IV kontrastfarve på trods af standardprofylakse.
• Forsøgspersonen er kendt for at være positiv over for human immundefektvirus (HIV). Bemærk: baseline HIV-screening er ikke påkrævet
• Forsøgspersonen er ude af stand til eller vil ikke overholde undersøgelsesprotokollen eller samarbejde fuldt ud med investigatoren eller den udpegede.
• Patienten har en samtidig malignitet eller malignitet inden for 3 år før påbegyndelse af studielægemidlet, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basal- eller planocellulært karcinom, ikke-melanomatøs hudkræft eller kurativt resekeret livmoderhalskræft.
• Patienten er ikke i stand til at sluge oral medicin og/eller har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, som kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller små tarmresektion).
• Patienten har enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigatorens vurdering ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici, kontraindicere patientens deltagelse i det kliniske studie eller kompromittere overholdelse af protokollen (f. kronisk pancreatitis, kronisk aktiv hepatitis, aktive ubehandlede eller ukontrollerede svampe-, bakterie- eller virusinfektioner osv.).
• Patienten har aktiv hjertesygdom eller en historie med hjertedysfunktion, herunder et af følgende:
• Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) eller symptomatisk pericarditis inden for 12 måneder før screening
• Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
• Dokumenteret kardiomyopati
• Patienten har en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO) ved screening
• Anamnese med ventrikulære, supraventrikulære, nodale arytmier eller andre hjertearytmier, langt QT-syndrom eller ledningsabnormitet inden for 12 måneder efter screening
• Medfødt langt QT-syndrom eller familiehistorie med langt QT-syndrom
• Bradykardi (puls <50 i hvile), ved EKG eller puls, ved screening
• Systolisk blodtryk (SBP) > 160 mmHg eller < 90 mmHg ved screening
• Ved screening, manglende evne til at bestemme QTcF-intervallet på EKG'et (dvs.: ulæselig eller ikke fortolkelig) eller QTcF > 450 msek (ved hjælp af Fridericias korrektion). Alt sammen bestemt ved screening-EKG (gennemsnit af tredobbelte EKG'er)
• Patienten modtager i øjeblikket nogen af ​​de følgende lægemidler og kan ikke seponeres 7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet (se tabel 6.2 for detaljer):
• Kendte stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4/5, herunder grapefrugt, grapefrugthybrider, pummeloer, stjernefrugt og Sevilla-appelsiner
• som har et snævert terapeutisk vindue og hovedsageligt metaboliseres gennem CYP3A4/5
• Som har en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes
• Patienten modtager i øjeblikket eller har modtaget systemiske kortikosteroider ≤ 2 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller er ikke helt restitueret efter bivirkninger af en sådan behandling. Følgende anvendelser af kortikosteroider er tilladt: enkeltdoser, topisk applikation (f.eks. mod udslæt), inhalationsspray (f.eks. til obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulære).
• Patienten modtager i øjeblikket warfarin eller anden coumarin-afledt antikoagulant til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH) eller fondaparinux er tilladt.
• Deltagelse i en forudgående terapeutisk undersøgelse inden for 30 dage før optagelse eller inden for 5 halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst.
• Patient, som har modtaget strålebehandling ≤ 4 uger eller begrænset feltbestråling til palliation ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, og som ikke er kommet sig til grad 1 eller bedre efter relaterede bivirkninger af en sådan terapi (undtagelser omfatter alopeci) og/eller hos hvem ≥ 25 % af knoglemarven blev bestrålet.
• Patienten har gennemgået en større operation inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller er ikke kommet sig efter større bivirkninger (alle operationssår skal være fuldstændig helet). Med henblik på dette kriterium er en større kirurgisk procedure defineret som en, der kræver administration af generel anæstesi (tumorbiopsi betragtes ikke som en større operation).
• Patienten er ikke kommet sig over alle toksiciteter relateret til tidligere anticancerbehandlinger til NCI-CTCAE version 4.03 Grade <1 (Undtagelse fra dette kriterium: patienter med enhver grad af alopeci får lov til at deltage i undersøgelsen).
• Patient med en Child-Pugh-score B eller C
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil ophør af graviditeten, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest.
• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen og i 8 uger efter seponering af undersøgelseslægemidlet. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:
• Total afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
• Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
• Kombination af to af følgende (a+b eller a+c eller b+c) Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1 %), f. eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention Anbringelse af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterin system (IUS) Barrieremetoder til prævention: Kondom eller Okklusive hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille
• I tilfælde af brug af oral prævention skulle kvinder have været stabile på den samme pille, før de tog undersøgelsesbehandling.
• Bemærk: Orale præventionsmidler er tilladt, men bør bruges sammen med en barrieremetode til prævention på grund af ukendt virkning af lægemiddel-interaktion.
• Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.