Badanie Ribocilcib (LEE011) i cotygodniowego paklitakselu u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi Rb+

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent musi mieć raka piersi potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie, który jest obecnie przerzutowy; dozwolony jest dowolny status ER, PR lub HER2.
• Wymagana jest biopsja potwierdzająca raka piersi z przerzutami i obecność białka Retinoblastoma (Rb) metodą immunohistochemiczną przed włączeniem do tego protokołu.
• Biopsję należy wykonać bezpośrednio przed włączeniem do badania; żadne interwencje nie są dozwolone.
• Pacjent musi mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną według kryteriów RECIST 1.1.
• Wiek ≥18 lat
• Pacjent musiał otrzymać wcześniej ≤3 schematy leczenia cytotoksycznego z powodu przerzutów.
• Stan sprawności 0-1 w skali sprawności ECOG.

• Pacjent musi mieć odpowiednią funkcję narządu, zdefiniowaną w następujący sposób

  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min
  • W przypadku braku przerzutów do wątroby, aminotransferaza alaninowa (AspAT) i aminotransferaza asparaginianowa (ALT) < 2,5 x GGN. Jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby, AlAT i AspAT < 5 x GGN.
  • bilirubina całkowita < GGN; lub bilirubina całkowita ≤ 3,0 x GGN lub bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 x GGN u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta.
  • Dla pacjentów bez rozległych przerzutów do kości: poziom fosfatazy alkalicznej < 2,5 x GGN
  • Potas, wapń całkowity (z uwzględnieniem albumin surowicy), magnez, sód i fosfor mieszczą się w granicach normy dla danej instytucji lub skorygowane do wartości prawidłowych za pomocą suplementów przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • INR ≤ 1,5, z wyjątkiem warfaryny, w którym to przypadku INR < 3,0 jest dopuszczalne.

• Pacjent musi mieć odpowiednią funkcję szpiku, zdefiniowaną w następujący sposób

  • Leukocyty Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/mm3
  • płytki krwi ≥100 000/mm3 i
  • Hemoglobina ≥9 g/dl
• Pacjent musi być w stanie połknąć rybocyklib (LEE011)

Kryteria wyłączenia

• Pacjent obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu z badanym związkiem lub urządzeniem w ciągu 30 dni od pierwszego dnia badania lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, z wyjątkiem wcześniejszego stosowania inhibitora CDK 4/6.
• U pacjenta wystąpiła wcześniej toksyczność inhibitora CDK 4/6, co spowodowało konieczność odstawienia leku. Pacjent mógł być wcześniej leczony inhibitorem cdk 4/6 w leczeniu uzupełniającym lub w leczeniu przerzutów.
• Pacjent, który przeszedł chemioterapię lub był narażony na działanie inhibitora CDK 4/6 w ciągu 3 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika, mitomycyny C lub bewacyzumabu), u którego nie ustąpiły działania niepożądane spowodowane wcześniejszymi lekami podanymi ponad 4 tygodnie przed 1. dniem badania Terapię hormonalną należy przerwać co najmniej 24 godziny przed rozpoczęciem leczenia badanego leku.
• Pacjent nie może wykonać biopsji miejsca przerzutu do badania Rb, ponieważ biopsja jest uważana przez lekarza prowadzącego za zbyt inwazyjną lub ryzykowną.
• Pacjent nie otrzymał dostępnych terapii, które przynoszą korzyści kliniczne.
• U pacjenta stwierdzono czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Jednak pacjenci z przerzutami do OUN (w tym przerzutami do mózgu) kwalifikują się do badania, pod warunkiem że są stabilni klinicznie i spełniają WSZYSTKIE poniższe kryteria:
• Co najmniej 4 tygodnie od zakończenia wcześniejszej terapii (w tym radioterapii i/lub operacji) do rozpoczęcia leczenia w ramach badania
• Klinicznie stabilny guz OUN w czasie badania przesiewowego i nieotrzymujący sterydów i/lub leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy z powodu przerzutów do mózgu.
• U pacjenta stwierdzono nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą rybocyklibu

• Pacjent ma niekontrolowaną współistniejącą chorobę, w tym między innymi:

  • Trwająca lub aktywna infekcja
  • Cukrzyca
  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca (patrz 5.2.14), niestabilna dusznica bolesna, udar lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego
• Pacjent ma wyjściową neuropatię stopnia ≥ 2.
• Pacjenci ze stwierdzoną reakcją alergiczną na paklitaksel lub dożylny barwnik kontrastowy pomimo standardowej profilaktyki.
• Wiadomo, że osobnik jest pozytywny na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Uwaga: podstawowe badanie przesiewowe w kierunku HIV nie jest wymagane
• Uczestnik nie jest w stanie lub nie chce przestrzegać protokołu badania lub w pełni współpracować z badaczem lub wyznaczoną osobą.
• Pacjent ma współistniejący nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat przed rozpoczęciem stosowania badanego leku, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego, nieczerniakowego raka skóry lub raka szyjki macicy poddanego resekcji leczniczej.
• Pacjent nie jest w stanie połykać doustnych leków i/lub ma upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub chorobę przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanych leków (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub małe resekcja jelita).
• U pacjenta występuje jakikolwiek inny współistniejący ciężki i/lub niekontrolowany stan medyczny, który w ocenie badacza mógłby spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa, przeciwwskazać do udziału pacjenta w badaniu klinicznym lub naruszyć zgodność z protokołem (np. przewlekłe zapalenie trzustki, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, aktywne nieleczone lub niekontrolowane infekcje grzybicze, bakteryjne lub wirusowe itp.).
• Pacjent ma czynną chorobę serca lub dysfunkcję serca w wywiadzie, w tym którąkolwiek z poniższych:
• Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej, pomostowania aortalno-wieńcowego, angioplastyki wieńcowej lub stentowania) lub objawowego zapalenia osierdzia w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym
• Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
• Udokumentowana kardiomiopatia
• Pacjent ma frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą skanu akwizycji wielu bramek (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO) podczas badania przesiewowego
• Historia komorowych, nadkomorowych, węzłowych zaburzeń rytmu lub innych zaburzeń rytmu serca, zespołu długiego odstępu QT lub nieprawidłowości przewodzenia w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego
• Wrodzony zespół długiego QT lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT
• Bradykardia (częstość akcji serca <50 w spoczynku) na podstawie EKG lub tętna podczas badania przesiewowego
• Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) > 160 mmHg lub < 90 mmHg podczas badania przesiewowego
• W badaniu przesiewowym niemożność określenia odstępu QTcF na EKG (tj.: nieczytelny lub niemożliwy do interpretacji) lub QTcF > 450 ms (przy użyciu poprawki Fridericia). Wszystko zgodnie z badaniem przesiewowym EKG (średnia z trzech powtórzeń EKG)
• Pacjent otrzymuje obecnie którykolwiek z poniższych leków i nie można go odstawić na 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku (szczegóły w Tabeli 6.2):
• Znane silne induktory lub inhibitory CYP3A4/5, w tym grejpfruty, hybrydy grejpfrutów, pummelos, gwiaździste owoce i pomarańcze sewilskie
• Które mają wąskie okno terapeutyczne i są metabolizowane głównie przez CYP3A4/5
• Które mają znane ryzyko wydłużenia odstępu QT lub wywołania Torsades de Pointes
• Pacjent obecnie otrzymuje lub otrzymywał ogólnoustrojowe kortykosteroidy ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub nie w pełni wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiego leczenia. Dozwolone są następujące zastosowania kortykosteroidów: pojedyncze dawki, stosowanie miejscowe (np. na wysypkę), aerozole do inhalacji (np. w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych), krople do oczu lub iniekcje miejscowe (np. dostawowe).
• Pacjent otrzymuje obecnie warfarynę lub inny antykoagulant będący pochodną kumaryny w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób. Dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) lub fondaparynuksem.
• Udział we wcześniejszym badanym badaniu terapeutycznym w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
• Pacjent, który otrzymał radioterapię ≤ 4 tygodnie lub ograniczoną radioterapię w celu leczenia paliatywnego ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem i który nie powrócił do stopnia 1. lub wyższego z powodu skutków ubocznych takiej terapii (wyjątki obejmują łysienie) i/lub u którego ≥ 25% szpiku kostnego zostało napromieniowane.
• Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub nie wyzdrowiał po poważnych skutkach ubocznych (wszystkie rany chirurgiczne muszą być całkowicie wygojone). Na potrzeby tego kryterium poważny zabieg chirurgiczny definiuje się jako wymagający podania znieczulenia ogólnego (biopsja guza nie jest uważana za poważny zabieg chirurgiczny).
• Pacjent nie wyzdrowiał ze wszystkich toksyczności związanych z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi w wersji 4.03 NCI-CTCAE Stopień <1 (Wyjątek od tego kryterium: pacjenci z dowolnym stopniem łysienia mogą wziąć udział w badaniu).
• Pacjent z oceną Child-Pugh B lub C
• Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG.
• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosowały wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 8 tygodni po odstawieniu badanego leku. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:
• Całkowita abstynencja, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
• Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
• Połączenie dowolnych dwóch z poniższych kryteriów (a+b lub a+c lub b+c) Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%), np. przykład hormonalny krążek dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki naszyjkowe/pochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/pochwie czopek
• W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przed przyjęciem badanego leku.
• Uwaga: doustne środki antykoncepcyjne są dozwolone, ale należy je stosować w połączeniu z mechaniczną metodą antykoncepcji ze względu na nieznany efekt interakcji lek-lek.
• Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. stosowny do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.