Eine Studie mit Ribocilcib (LEE011) und wöchentlichem Paclitaxel bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Rb+-Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Der Patient muss einen histologisch oder zytologisch bestätigten Brustkrebs haben, der jetzt metastasiert ist; jeder ER-, PR- oder HER2-Status ist erlaubt.
• Eine Biopsie zur Bestätigung von metastasierendem Brustkrebs und Retinoblastom-Protein (Rb)-Positivität durch Immunhistochemie vor der Aufnahme in dieses Protokoll ist erforderlich.
• Die Biopsie muss unmittelbar vor der Aufnahme in die Studie entnommen werden; Zwischenbehandlungen sind nicht erlaubt.
• Der Patient muss eine messbare Krankheit haben, die durch die RECIST 1.1-Kriterien definiert ist.
• Alter ≥18 Jahre
• Der Patient muss ≤ 3 vorherige zytotoxische Therapien in der metastasierten Umgebung erhalten haben.
• Leistungsstatus von 0-1 auf der ECOG-Leistungsskala.

• Das Subjekt muss über eine angemessene Organfunktion verfügen, die wie folgt definiert ist

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
  • In Abwesenheit von Lebermetastasen, Alanin-Aminotransferase (AST) und Aspartat-Aminotransferase (ALT) < 2,5 x ULN. Wenn der Patient Lebermetastasen hat, ALT und AST < 5 x ULN.
  • Gesamtbilirubin < ULN; oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN oder direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom.
  • Für Probanden ohne ausgedehnte Knochenmetastasen: Werte der alkalischen Phosphatase < 2,5 x ULN
  • Kalium, Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin), Magnesium, Natrium und Phosphor innerhalb der normalen Grenzen für die Institution oder korrigiert auf innerhalb der normalen Grenzen mit Nahrungsergänzungsmitteln vor der ersten Dosis der Studienmedikation
  • INR ≤ 1,5, außer bei Warfarin, in diesem Fall ist INR < 3,0 akzeptabel.

• Das Subjekt muss eine angemessene Markfunktion haben, die wie folgt definiert ist

  • Leukozyten Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/mm3
  • Blutplättchen ≥100.000/mm3 und
  • Hämoglobin ≥9 g/dl
• Der Proband muss Ribociclib schlucken können (LEE011)

Ausschlusskriterien

• Der Patient nimmt derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat oder -gerät innerhalb von 30 Tagen nach Studientag 1 oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats teil, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, mit Ausnahme eines früheren CDK 4/6-Inhibitors.
• Der Patient hatte zuvor eine Toxizität durch einen CDK 4/6-Inhibitor, was das Absetzen des Medikaments erforderlich machte. Der Patient hatte möglicherweise eine vorherige Behandlung mit einem cdk 4/6-Inhibitor im adjuvanten oder metastasierten Setting.
• Patient, der innerhalb von 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe, Mitomycin C oder Bevacizumab) eine Chemotherapie oder Exposition gegenüber einem CDK 4/6-Inhibitor erhalten hat und sich nicht von den Nebenwirkungen erholt hat, die auf frühere Arzneimittel zurückzuführen sind, die mehr als 4 Wochen vor Studientag 1 verabreicht wurden Die Hormontherapie muss mindestens 24 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt werden.
• Der Patient ist nicht in der Lage, eine Biopsie einer metastatischen Stelle für den Rb-Test durchzuführen, da die Biopsie vom behandelnden Arzt als zu invasiv oder riskant empfunden wird.
• Der Patient hat keine verfügbaren Therapien erhalten, die einen klinischen Nutzen bringen.
• Patient hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Allerdings sind Patienten mit ZNS-Metastasen (einschließlich Hirnmetastasen) für die Studie geeignet, sofern sie klinisch stabil sind und ALLE der folgenden Kriterien erfüllen:
• Mindestens 4 Wochen vom Abschluss der vorherigen Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) bis zum Beginn der Studienbehandlung
• Klinisch stabiler ZNS-Tumor zum Zeitpunkt des Screenings und keine Behandlung mit Steroiden und/oder enzyminduzierenden Antiepileptika gegen Hirnmetastasen.
• Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Ribociclib

• Das Subjekt hat eine unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Laufende oder aktive Infektion
  • Diabetes Mellitus
  • Symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (siehe 5.2.14), instabile Angina pectoris, Schlaganfall oder Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening
• Der Patient hat zu Studienbeginn eine Neuropathie ≥ Grad 2.
• Patienten mit bekannten allergischen Reaktionen auf Paclitaxel oder i.v. Kontrastmittel trotz Standardprophylaxe.
• Das Subjekt ist bekanntermaßen positiv für das Humane Immunschwächevirus (HIV). Hinweis: Ein HIV-Basisscreening ist nicht erforderlich
• Der Proband ist nicht in der Lage oder nicht bereit, sich an das Studienprotokoll zu halten oder vollständig mit dem Prüfer oder Beauftragten zu kooperieren.
• Der Patient hat eine gleichzeitige Malignität oder eine Malignität innerhalb von 3 Jahren vor Beginn des Studienmedikaments, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, nicht-melanomösem Hautkrebs oder kurativ reseziertem Gebärmutterhalskrebs.
• Der Patient ist nicht in der Lage, orale Medikamente zu schlucken und/oder hat eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern kann (z. B. Geschwürerkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder kleine Darmresektion).
• Der Patient leidet gleichzeitig unter einer anderen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen, eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde (z. chronische Pankreatitis, chronisch aktive Hepatitis, aktive unbehandelte oder unkontrollierte Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektionen usw.).
• Der Patient hat eine aktive Herzerkrankung oder eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen, einschließlich einer der folgenden:
• Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stent) oder symptomatischer Perikarditis innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening
• Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
• Dokumentierte Kardiomyopathie
• Der Patient hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, wie durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO) beim Screening bestimmt
• Vorgeschichte von ventrikulären, supraventrikulären, nodalen Arrhythmien oder anderen Herzrhythmusstörungen, langem QT-Syndrom oder Leitungsanomalie innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening
• Angeborenes Long-QT-Syndrom oder Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom
• Bradykardie (Herzfrequenz <50 im Ruhezustand), per EKG oder Puls, beim Screening
• Systolischer Blutdruck (SBP) > 160 mmHg oder < 90 mmHg beim Screening
• Beim Screening Unfähigkeit, das QTcF-Intervall im EKG zu bestimmen (d. h.: nicht lesbar oder nicht interpretierbar) oder QTcF > 450 ms (unter Verwendung der Fridericia-Korrektur). Alle wie durch Screening-EKG bestimmt (Mittelwert von dreifachen EKGs)
• Der Patient erhält derzeit eines der folgenden Medikamente und kann 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation nicht abgesetzt werden (Einzelheiten siehe Tabelle 6.2):
• Bekannte starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5, einschließlich Grapefruit, Grapefruit-Hybride, Pummelos, Sternfrucht und Sevilla-Orangen
• Die ein enges therapeutisches Fenster haben und überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert werden
• Die ein bekanntes Risiko haben, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren
• Der Patient erhält derzeit oder hat systemische Kortikosteroide ≤ 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments erhalten oder hat sich nicht vollständig von den Nebenwirkungen einer solchen Behandlung erholt. Die folgenden Anwendungen von Kortikosteroiden sind erlaubt: Einzeldosen, topische Anwendung (z. B. bei Hautausschlag), inhalative Sprays (z. B. bei obstruktiven Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär).
• Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Cumarin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt.
• Teilnahme an einer früheren therapeutischen Prüfstudie innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Patient, der eine Strahlentherapie ≤ 4 Wochen oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments erhalten hat und der sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie (Ausnahmen schließt Alopezie) nicht auf Grad 1 oder besser erholt hat und/oder bei denen ≥ 25 % des Knochenmarks wurden bestrahlt.
• Der Patient hatte innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation eine größere Operation oder hat sich nicht von den schwerwiegenden Nebenwirkungen erholt (alle Operationswunden müssen vollständig verheilt sein). Für die Zwecke dieses Kriteriums ist ein größerer chirurgischer Eingriff definiert als ein Eingriff, der die Verabreichung einer Vollnarkose erfordert (eine Tumorbiopsie gilt nicht als größerer chirurgischer Eingriff).
• Der Patient hat sich nicht von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien bis NCI-CTCAE Version 4.03 Grad <1 erholt (Ausnahme von diesem Kriterium: Patienten mit Alopezie jeden Grades dürfen an der Studie teilnehmen).
• Patient mit Child-Pugh-Score B oder C
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest.
• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der gesamten Studie und für 8 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:
• Vollständige Abstinenz, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
• Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
• Kombination von zwei der folgenden (a+b oder a+c oder b+c) Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonverhütung Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) Barrieremethoden der Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Folie/Creme/vaginal Zäpfchen
• Im Falle einer oralen Kontrazeption sollten die Frauen vor der Einnahme des Studienmedikaments mit derselben Pille stabil gewesen sein.
• Hinweis: Orale Kontrazeptiva sind erlaubt, sollten aber in Verbindung mit einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung angewendet werden, da die Wirkung von Arzneimittelwechselwirkungen unbekannt ist.
• Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sich vor mindestens sechs Wochen einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder einer Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.