Uno studio con ribocilcib (LEE011) e paclitaxel settimanale in pazienti con carcinoma mammario avanzato Rb+

Criterio di inclusione:

• La paziente deve avere un carcinoma mammario confermato istologicamente o citologicamente che ora è metastatico; è consentito qualsiasi stato ER, PR o HER2.
• È richiesta la biopsia che conferma il carcinoma mammario metastatico e la positività della proteina retinoblastoma (Rb) mediante immunoistochimica prima dell'iscrizione a questo protocollo.
• La biopsia deve essere ottenuta immediatamente prima dell'arruolamento nello studio; non sono consentiti trattamenti intermedi.
• Il paziente deve avere una malattia misurabile definita dai criteri RECIST 1.1.
• Età ≥18 anni
• Il paziente deve aver ricevuto ≤3 precedenti regimi citotossici nel contesto metastatico.
• Performance status di 0-1 sulla scala delle prestazioni ECOG.

• Il soggetto deve avere un'adeguata funzionalità d'organo, definita come segue

  • Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL o clearance della creatinina ≥ 50 ml/min
  • In assenza di metastasi epatiche, alanina aminotransferasi (AST) e aspartato aminotransferasi (ALT) < 2,5 x ULN. Se il paziente ha metastasi epatiche, ALT e AST < 5 x ULN.
  • Bilirubina totale < ULN; o bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN o bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata.
  • Per i soggetti senza metastasi ossee estese: livelli di fosfatasi alcalina < 2,5 x ULN
  • Potassio, calcio totale (corretto per l'albumina sierica), magnesio, sodio e fosforo entro i limiti normali per l'istituto o corretti entro i limiti normali con supplementi prima della prima dose del farmaco in studio
  • INR ≤ 1,5 a meno che non sia in warfarin, nel qual caso è accettabile INR <3,0.

• Il soggetto deve avere un'adeguata funzione midollare, definita come segue

  • Leucociti Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/mm3
  • Piastrine ≥100.000/mm3 e
  • Emoglobina ≥9 g/dL
• Il soggetto deve essere in grado di deglutire ribociclib (LEE011)

Criteri di esclusione

• Il paziente sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio con un composto o dispositivo sperimentale entro 30 giorni dal Giorno 1 dello studio o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo, ad eccezione di un precedente inibitore CDK 4/6.
• Il paziente ha avuto una precedente tossicità da un inibitore CDK 4/6 che richiedeva l'interruzione del farmaco. Il paziente potrebbe essere stato trattato in precedenza con un inibitore di cdk 4/6 in ambito adiuvante o metastatico.
• Pazienti sottoposti a chemioterapia o esposizione a un inibitore CDK 4/6 entro 3 settimane (6 settimane per nitrosourea, mitomicina C o bevacizumab) che non si sono ripresi dagli eventi avversi dovuti a precedenti agenti somministrati più di 4 settimane prima del giorno 1 dello studio La terapia ormonale deve essere interrotta almeno 24 ore prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Il paziente non è in grado di sottoporsi a una biopsia di un sito metastatico per il test Rb, perché la biopsia è ritenuta troppo invasiva o rischiosa dal medico curante.
• Il paziente non ha ricevuto terapie disponibili che conferiscano beneficio clinico.
• Il paziente presenta metastasi attive del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. Tuttavia, i pazienti con metastasi del SNC (comprese le metastasi cerebrali) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano clinicamente stabili e abbiano soddisfatto TUTTI i seguenti criteri:
• Almeno 4 settimane dal completamento della terapia precedente (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico) all'inizio del trattamento in studio
• Tumore del sistema nervoso centrale clinicamente stabile al momento dello screening e non ricevente steroidi e / o farmaci antiepilettici induttori enzimatici per metastasi cerebrali.
• La paziente ha ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli eccipienti di ribociclib

• Il soggetto ha una malattia intercorrente incontrollata che include, ma non si limita a:

  • Infezione in corso o attiva
  • Diabete mellito
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (vedere 5.2.14), angina pectoris instabile, ictus o infarto del miocardio entro 12 mesi dallo screening
• Il paziente ha una neuropatia basale di grado ≥ 2.
• Pazienti che hanno reazioni allergiche note al paclitaxel o al mezzo di contrasto EV nonostante la profilassi standard.
• Il soggetto è noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Nota: lo screening dell'HIV al basale non è richiesto
• Il soggetto non è in grado o non vuole rispettare il protocollo dello studio o collaborare pienamente con lo sperimentatore o il designato.
• - Il paziente presenta un tumore maligno o un tumore maligno concomitante entro 3 anni prima dell'inizio del farmaco in studio, ad eccezione di carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma cervicale resecato in modo curativo.
• Il paziente non è in grado di deglutire i farmaci per via orale e/o presenta compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad esempio, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o piccole resezione intestinale).
• Il paziente presenta qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza, controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico o compromettere la conformità al protocollo (ad es. pancreatite cronica, epatite cronica attiva, infezioni fungine, batteriche o virali attive non trattate o non controllate, ecc.).
• - Il paziente ha una malattia cardiaca attiva o una storia di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:
• Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) o pericardite sintomatica nei 12 mesi precedenti lo screening
• Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
• Cardiomiopatia documentata
• Il paziente ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO) allo screening
• Storia di aritmie ventricolari, sopraventricolari, linfonodali o qualsiasi altra aritmia cardiaca, sindrome del QT lungo o anomalie della conduzione entro 12 mesi dallo screening
• Sindrome congenita del QT lungo o storia familiare di sindrome del QT lungo
• Bradicardia (frequenza cardiaca <50 a riposo), all'ECG o al polso, allo screening
• Pressione arteriosa sistolica (SBP) > 160 mmHg o < 90 mmHg allo screening
• Allo screening, incapacità di determinare l'intervallo QTcF sull'ECG (cioè: illeggibile o non interpretabile) o QTcF > 450 msec (utilizzando la correzione di Fridericia). Tutto come determinato dall'ECG di screening (media di ECG triplicati)
• Il paziente sta attualmente ricevendo uno dei seguenti farmaci e non può essere interrotto 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio (vedere la Tabella 6.2 per i dettagli):
• Forti induttori o inibitori noti del CYP3A4/5, tra cui pompelmo, ibridi di pompelmo, pummelos, carambola e arance di Siviglia
• Hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5
• Che presentano un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta
• - Il paziente sta attualmente ricevendo o ha ricevuto corticosteroidi sistemici ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o non si è completamente ripreso dagli effetti collaterali di tale trattamento. Sono consentiti i seguenti usi di corticosteroidi: dosi singole, applicazione topica (ad es. per eruzioni cutanee), spray inalatori (ad es. per malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolari).
• Il paziente sta attualmente ricevendo warfarin o altri anticoagulanti cumarinici per il trattamento, la profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux.
• - Partecipazione a uno studio terapeutico sperimentale precedente entro 30 giorni prima dell'arruolamento o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ≤ 4 settimane o radiazioni a campo limitato per palliazione ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio e che non si sono ripresi al grado 1 o superiore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (le eccezioni includono l'alopecia) e/o nei quali ≥ 25% del midollo osseo è stato irradiato.
• - Il paziente ha subito un intervento chirurgico importante nei 14 giorni precedenti l'inizio del farmaco oggetto dello studio o non si è ripreso dai principali effetti collaterali (tutte le ferite chirurgiche devono essere completamente guarite). Ai fini di questo criterio, una procedura di chirurgia maggiore è definita come una procedura che richiede la somministrazione di anestesia generale (la biopsia del tumore non è considerata un intervento di chirurgia maggiore).
• Il paziente non si è ripreso da tutte le tossicità correlate a precedenti terapie antitumorali al grado <1 NCI-CTCAE versione 4.03 (eccezione a questo criterio: i pazienti con qualsiasi grado di alopecia possono entrare nello studio).
• Paziente con punteggio Child-Pugh B o C
• Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo.
• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 8 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:
• Astinenza totale quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
• Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
• Combinazione di due qualsiasi dei seguenti (a+b o a+c o b+c) Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale con efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), per esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) Metodi contraccettivi di barriera: Preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali) con schiuma/gel/pellicola/crema/vaginale spermicida supposta
• In caso di uso di contraccettivi orali, le donne avrebbero dovuto assumere stabilmente la stessa pillola prima di assumere il trattamento in studio.
• Nota: i contraccettivi orali sono consentiti ma devono essere usati insieme a un metodo contraccettivo di barriera a causa dell'effetto sconosciuto dell'interazione farmaco-farmaco.
• Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.