Studie Ribocilcibu (LEE011) a týdenního paklitaxelu u pacientek s Rb+ pokročilým karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• Pacientka musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom prsu, který je nyní metastatický; jakýkoli stav ER, PR nebo HER2 je povolen.
• Před zařazením do tohoto protokolu je vyžadována biopsie potvrzující pozitivitu metastatického karcinomu prsu a retinoblastomového proteinu (Rb) imunohistochemicky.
• Biopsie musí být získána bezprostředně před zařazením do studie; nejsou povoleny žádné intervenující léčby.
• Pacient musí mít měřitelné onemocnění definované kritérii RECIST 1.1.
• Věk ≥18 let
• Pacient musí dostat ≤3 předchozí cytotoxické režimy u metastatického onemocnění.
• Stav výkonu 0-1 na stupnici výkonu ECOG.

• Subjekt musí mít odpovídající orgánovou funkci definovanou následovně

  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min
  • Při absenci jaterních metastáz je alaninaminotransferáza (AST) a aspartátaminotransferáza (ALT) < 2,5 x ULN. Pokud má pacient jaterní metastázy, ALT a AST < 5 x ULN.
  • Celkový bilirubin < ULN; nebo celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN nebo přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem.
  • Pro subjekty bez rozsáhlých kostních metastáz: hladiny alkalické fosfatázy < 2,5 x ULN
  • Draslík, celkový vápník (upravený na sérový albumin), hořčík, sodík a fosfor v rámci normálních limitů pro instituci nebo upravené na normální limity pomocí doplňků před první dávkou studijního léku
  • INR ≤ 1,5 s výjimkou warfarinu, kdy je INR < 3,0 přijatelné.

• Subjekt musí mít adekvátní funkci dřeně, definovanou následovně

  • Leukocyty Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/mm3
  • Krevní destičky ≥100 000/mm3 a
  • Hemoglobin ≥9 g/dl
• Subjekt musí být schopen spolknout ribociclib (LEE011)

Kritéria vyloučení

• Pacient se v současné době účastní nebo se účastnil studie s hodnocenou sloučeninou nebo zařízením do 30 dnů od 1. dne studie nebo do 5 poločasů hodnoceného produktu, podle toho, co je delší, s výjimkou předchozího inhibitoru CDK 4/6.
• Pacient měl v minulosti toxicitu inhibitoru CDK 4/6, která si vynutila přerušení léčby. Pacientka mohla mít předchozí léčbu inhibitorem cdk 4/6 v adjuvantní léčbě nebo při léčbě metastáz.
• Pacient, který podstoupil chemoterapii nebo byl vystaven inhibitoru CDK 4/6 během 3 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin, mitomycinu C nebo bevacizumabu), který se nezotavil z nežádoucích účinků způsobených předchozími látkami podanými více než 4 týdny před 1. dnem studie Hormonální terapie musí být přerušena alespoň 24 hodin před zahájením studijní léčby.
• Pacient nemůže mít biopsii metastatického místa pro Rb vyšetření, protože biopsie je ošetřujícím lékařem považována za příliš invazivní nebo rizikovou.
• Pacient nedostal dostupné terapie, které by přinesly klinický přínos.
• Pacient má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Nicméně pacienti s metastázami do CNS (včetně mozkových metastáz) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou klinicky stabilní a splnili VŠECHNA z následujících kritérií:
• Alespoň 4 týdny od předchozího ukončení terapie (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku) do zahájení studijní léčby
• Klinicky stabilní tumor CNS v době screeningu a bez podávání steroidů a/nebo antiepileptik indukujících enzymy pro mozkové metastázy.
• Pacient má známou přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku ribociklibu

• Subjekt má nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na:

  • Probíhající nebo aktivní infekce
  • Diabetes mellitus
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání (viz 5.2.14), nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda nebo infarkt myokardu do 12 měsíců od screeningu
• Pacient má základní neuropatii ≥ 2. stupně.
• Pacienti, u kterých byly navzdory standardní profylaxi známy alergické reakce na paklitaxel nebo intravenózní kontrastní barvivo.
• Je známo, že subjekt je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV). Poznámka: základní screening HIV není vyžadován
• Subjekt není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím nebo zmocněnou osobou.
• Pacient má souběžnou malignitu nebo malignitu během 3 let před zahájením studie s lékem, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu, nemelanomatózního karcinomu kůže nebo kurativního resekovaného karcinomu děložního čípku.
• Pacient není schopen polykat perorální léky a/nebo má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léčiv (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo malá resekce střeva).
• Pacient má jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího způsobil nepřijatelná bezpečnostní rizika, kontraindikoval účast pacienta v klinické studii nebo ohrozil dodržování protokolu (např. chronická pankreatitida, chronická aktivní hepatitida, aktivní neléčené nebo nekontrolované plísňové, bakteriální nebo virové infekce atd.).
• Pacient má aktivní srdeční onemocnění nebo má v anamnéze srdeční dysfunkci včetně některého z následujících:
• Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) nebo symptomatická perikarditida během 12 měsíců před screeningem
• Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
• Dokumentovaná kardiomyopatie
• Pacient má ejekční frakci levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo zjištěno skenováním s více hradlovými akvizicemi (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO) při screeningu
• anamnéza ventrikulárních, supraventrikulárních, nodálních arytmií nebo jakýchkoli jiných srdečních arytmií, syndromu dlouhého QT intervalu nebo převodní abnormality během 12 měsíců od screeningu
• Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT
• Bradykardie (srdeční frekvence <50 v klidu), EKG nebo puls, při screeningu
• Systolický krevní tlak (SBP) > 160 mmHg nebo < 90 mmHg při screeningu
• Při screeningu neschopnost určit QTcF interval na EKG (tj.: nečitelný nebo neinterpretovatelný) nebo QTcF > 450 ms (s použitím Fridericiovy korekce). Vše, jak je stanoveno screeningovým EKG (průměr trojnásobného EKG)
• Pacient v současné době užívá některý z následujících léků a nelze jej přerušit 7 dní před zahájením studie (podrobnosti viz Tabulka 6.2):
• Známé silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5, včetně grapefruitu, grapefruitových hybridů, pummelos, star-ovoce a sevillských pomerančů
• Ty mají úzké terapeutické okno a jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4/5
• U kterých je známé riziko prodloužení QT intervalu nebo vyvolání Torsades de Pointes
• Pacient v současné době dostává nebo dostával systémové kortikosteroidy ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo se plně nezotavil z vedlejších účinků takové léčby. Jsou povolena následující použití kortikosteroidů: jednotlivé dávky, lokální aplikace (např. při vyrážce), inhalační spreje (např. při obstrukčních onemocněních dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární).
• Pacient v současné době užívá warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumarinu pro léčbu, profylaxi nebo jinak. Povolena je terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem.
• Účast v předchozí hodnocené terapeutické studii během 30 dnů před zařazením nebo během 5 poločasů hodnoceného přípravku, podle toho, co je delší.
• Pacient, který podstoupil radioterapii ≤ 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku a který se nezotavil na stupeň 1 nebo lepší ze souvisejících vedlejších účinků takové terapie (výjimky zahrnují alopecii) a/nebo u kterého Bylo ozářeno ≥ 25 % kostní dřeně.
• Pacient prodělal větší chirurgický zákrok během 14 dnů před zahájením studie s lékem nebo se nezotavil z větších vedlejších účinků (všechny chirurgické rány musí být zcela zhojeny). Pro účely tohoto kritéria je velký chirurgický výkon definován jako výkon vyžadující podání celkové anestezie (biopsie nádoru se nepovažuje za velký chirurgický výkon).
• Pacient se nezotavil ze všech toxicit souvisejících s předchozími protirakovinnými terapiemi podle NCI-CTCAE verze 4.03 Stupeň <1 (Výjimka z tohoto kritéria: do studie mohou vstoupit pacienti s jakýmkoli stupněm alopecie).
• Pacient s Child-Pugh skóre B nebo C
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním hCG laboratorním testem.
• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a 8 týdnů po vysazení studovaného léku. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:
• Úplná abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
• Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s hysterektomií nebo bez ní) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
• Kombinace jakýchkoli dvou z následujících (a+b nebo a+c nebo b+c) Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), např. příklad hormonálního vaginálního kroužku nebo transdermální hormonální antikoncepce Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginální čípek
• V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce před zahájením studie.
• Poznámka: Perorální antikoncepce je povolena, ale měla by být používána ve spojení s bariérovou metodou antikoncepce kvůli neznámému účinku lékové interakce.
• Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.