Un essai sur le ribocilcib (LEE011) et le paclitaxel hebdomadaire chez des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé Rb+

Critère d'intégration:

• Le patient doit avoir un cancer du sein histologiquement ou cytologiquement confirmé qui est maintenant métastatique ; tout statut ER, PR ou HER2 est autorisé.
• Une biopsie confirmant le cancer du sein métastatique et la positivité de la protéine de rétinoblastome (Rb) par immunohistochimie avant de s'inscrire à ce protocole est requise.
• La biopsie doit être obtenue immédiatement avant l'inscription à l'étude ; aucun traitement intermédiaire n'est autorisé.
• Le patient doit avoir une maladie mesurable définie par les critères RECIST 1.1.
• Âge ≥18 ans
• Le patient doit avoir reçu ≤ 3 régimes cytotoxiques antérieurs dans le cadre métastatique.
• Statut de performance de 0-1 sur l'échelle de performance ECOG.

• Le sujet doit avoir une fonction organique adéquate, définie comme suit

  • Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min
  • En l'absence de métastases hépatiques, alanine aminotransférase (AST) et aspartate aminotransférase (ALT) < 2,5 x LSN. Si le patient a des métastases hépatiques, ALT et AST < 5 x LSN.
  • Bilirubine totale < LSN ; ou bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN ou bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté.
  • Pour les sujets sans métastases osseuses étendues : taux de phosphatase alcaline < 2,5 x LSN
  • Potassium, calcium total (corrigé pour l'albumine sérique), magnésium, sodium et phosphore dans les limites normales de l'établissement ou corrigés dans les limites normales avec des suppléments avant la première dose du médicament à l'étude
  • INR ≤ 1,5 sauf sous warfarine auquel cas INR < 3,0 est acceptable.

• Le sujet doit avoir une fonction médullaire adéquate, définie comme suit

  • Leucocytes Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500/mm3
  • Plaquettes ≥100 000/mm3, et
  • Hémoglobine ≥9 g/dL
• Le sujet doit être capable d'avaler du ribociclib (LEE011)

Critère d'exclusion

• Le patient participe actuellement ou a participé à une étude avec un composé ou un dispositif expérimental dans les 30 jours suivant le premier jour de l'étude ou dans les 5 demi-vies du produit expérimental, selon la plus longue des deux, à l'exception d'un inhibiteur antérieur de CDK 4/6.
• Le patient a eu une toxicité antérieure d'un inhibiteur de CDK 4/6 nécessitant l'arrêt du médicament. Le patient peut avoir reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de cdk 4/6 dans le cadre adjuvant ou métastatique.
• Patient ayant subi une chimiothérapie ou une exposition à un inhibiteur de CDK 4/6 dans les 3 semaines (6 semaines pour les nitrosourées, la mitomycine C ou le bevacizumab) qui ne s'est pas remis des événements indésirables dus aux agents précédents administrés plus de 4 semaines avant le jour 1 de l'étude L'hormonothérapie doit être interrompue au moins 24 heures avant le début du traitement de l'étude.
• Le patient ne peut pas subir une biopsie d'un site métastatique pour le test Rb, car la biopsie est jugée trop invasive ou risquée par le médecin traitant.
• Le patient n'a pas reçu de thérapies disponibles qui confèrent un bénéfice clinique.
• Le patient a des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Cependant, les patients présentant des métastases du SNC (y compris des métastases cérébrales) sont éligibles pour l'étude à condition qu'ils soient cliniquement stables et qu'ils répondent à TOUS les critères suivants :
• Au moins 4 semaines entre la fin du traitement antérieur (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie) et le début du traitement à l'étude
• Tumeur du SNC cliniquement stable au moment du dépistage et ne recevant pas de stéroïdes et/ou de médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques pour les métastases cérébrales.
• Le patient a une hypersensibilité connue à l'un des excipients du ribociclib

• Le sujet a une maladie intercurrente incontrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Infection en cours ou active
  • Diabète sucré
  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (voir 5.2.14), angor instable, accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde dans les 12 mois suivant le dépistage
• Le patient a une neuropathie initiale de grade ≥ 2.
• Patients ayant des réactions allergiques connues au paclitaxel ou au produit de contraste IV malgré une prophylaxie standard.
• Le sujet est connu pour être positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Remarque : le dépistage initial du VIH n'est pas requis
• Le sujet est incapable ou refuse de se conformer au protocole de l'étude ou de coopérer pleinement avec l'investigateur ou la personne désignée.
• Le patient a une malignité ou une malignité concomitante dans les 3 ans précédant le début du médicament à l'étude, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer de la peau non mélanomateux ou d'un cancer du col de l'utérus curativement réséqué.
• Le patient n'est pas en mesure d'avaler des médicaments oraux et/ou présente une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou petite résection intestinale).
• Le patient a toute autre affection médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, selon le jugement de l'investigateur, entraînerait des risques de sécurité inacceptables, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique ou compromettrait le respect du protocole (par ex. pancréatite chronique, hépatite chronique active, infections fongiques, bactériennes ou virales actives non traitées ou non contrôlées, etc.).
• Le patient a une maladie cardiaque active ou des antécédents de dysfonctionnement cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :
• Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) ou péricardite symptomatique dans les 12 mois précédant le dépistage
• Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
• Cardiomyopathie documentée
• Le patient a une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, telle que déterminée par l'acquisition multiple (MUGA) ou l'échocardiogramme (ECHO) lors du dépistage
• Antécédents d'arythmies ventriculaires, supraventriculaires, nodales ou de toute autre arythmie cardiaque, syndrome du QT long ou anomalie de la conduction dans les 12 mois suivant le dépistage
• Syndrome du QT long congénital ou antécédents familiaux de syndrome du QT long
• Bradycardie (fréquence cardiaque <50 au repos), par ECG ou pouls, au dépistage
• Pression artérielle systolique (PAS) > 160 mmHg ou < 90 mmHg au dépistage
• Au dépistage, incapacité à déterminer l'intervalle QTcF sur l'ECG (c'est-à-dire : illisible ou non interprétable) ou QTcF > 450 msec (en utilisant la correction de Fridericia). Tous déterminés par ECG de dépistage (moyenne des ECG en triple)
• Le patient reçoit actuellement l'un des médicaments suivants et ne peut pas être interrompu 7 jours avant le début du médicament à l'étude (voir le tableau 6.2 pour plus de détails) :
• Inducteurs ou inhibiteurs puissants connus du CYP3A4/5, y compris le pamplemousse, les hybrides de pamplemousse, les pomelos, les caramboles et les oranges de Séville
• Qui ont une fenêtre thérapeutique étroite et sont principalement métabolisés par le CYP3A4/5
• Qui ont un risque connu d'allonger l'intervalle QT ou d'induire des Torsades de Pointes
• Le patient reçoit actuellement ou a reçu des corticostéroïdes systémiques ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude, ou n'a pas complètement récupéré des effets secondaires d'un tel traitement. Les utilisations suivantes des corticostéroïdes sont autorisées : doses uniques, application topique (par exemple, pour les éruptions cutanées), pulvérisations inhalées (par exemple, pour les maladies obstructives des voies respiratoires), gouttes ophtalmiques ou injections locales (par exemple, intra-articulaires).
• Le patient reçoit actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumarine pour le traitement, la prophylaxie ou autre. Un traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou fondaparinux est autorisé.
• Participation à une étude thérapeutique expérimentale antérieure dans les 30 jours précédant l'inscription ou dans les 5 demi-vies du produit expérimental, selon la plus longue.
• Patient qui a reçu une radiothérapie ≤ 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité pour palliation ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude, et qui n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux des effets secondaires liés à cette thérapie (les exceptions incluent l'alopécie) et/ou chez qui ≥ 25 % de la moelle osseuse a été irradiée.
• Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude ou n'a pas récupéré des effets secondaires majeurs (toutes les plaies chirurgicales doivent être complètement cicatrisées). Aux fins de ce critère, une intervention chirurgicale majeure est définie comme une intervention nécessitant l'administration d'une anesthésie générale (la biopsie tumorale n'est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure).
• Le patient ne s'est pas remis de toutes les toxicités liées à des traitements anticancéreux antérieurs au NCI-CTCAE version 4.03 Grade <1 (Exception à ce critère : les patients présentant n'importe quel degré d'alopécie sont autorisés à participer à l'étude).
• Patient avec un score de Child-Pugh B ou C
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif.
• Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception très efficaces tout au long de l'étude et pendant 8 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :
• Abstinence totale lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
• Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
• Combinaison de deux des éléments suivants (a+b ou a+c ou b+c) Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), pour exemple anneau vaginal hormonal ou contraception hormonale transdermique Pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU) Méthodes de contraception barrières : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale) avec mousse/gel/film/crème/spermatozoïde suppositoire
• En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent être stables avec la même pilule avant de prendre le traitement de l'étude.
• Remarque : Les contraceptifs oraux sont autorisés mais doivent être utilisés en association avec une méthode de contraception barrière en raison de l'effet inconnu de l'interaction médicamenteuse.
• Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.