Rb+ 進行乳癌患者におけるリボシルシブ (LEE011) と毎週のパクリタキセルの試験

包含基準:

• -患者は、現在転移している組織学的または細胞学的に確認された乳癌を持っている必要があります。 ER、PR、HER2 のいずれのステータスも許可されます。
• このプロトコルに登録する前に、免疫組織化学による転移性乳癌および網膜芽細胞腫タンパク質 (Rb) 陽性を確認する生検が必要です。
• 生検は、研究登録の直前に取得する必要があります。介入治療は許可されません。
• -患者は、RECIST 1.1基準で定義された測定可能な疾患を持っている必要があります。
• 18歳以上
• -患者は、転移性設定で以前に3回以下の細胞毒性レジメンを受けていなければなりません。
• -ECOGパフォーマンススケールで0〜1のパフォーマンスステータス。

• 被験者は、次のように定義された適切な臓器機能を持っている必要があります

  • -血清クレアチニン≤1.5mg/dLまたはクレアチニンクリアランス≥50mL/分
  • 肝転移がない場合、アラニンアミノトランスフェラーゼ (AST) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (ALT) < 2.5 x ULN。 患者に肝転移がある場合、ALT および AST < 5 x ULN。
  • 総ビリルビン < ULN;または総ビリルビン≤3.0 x ULNまたは直接ビリルビン≤1.5 x ULN 十分に文書化されたギルバート症候群の患者。
  • -広範な骨転移のない被験者の場合：アルカリホスファターゼレベル<2.5 x ULN
  • -カリウム、総カルシウム（血清アルブミンで補正）、マグネシウム、ナトリウム、およびリンが施設の正常範囲内にあるか、または治験薬の初回投与前にサプリメントで正常範囲内に補正されている
  • -ワルファリンを使用していない限り、INR ≤ 1.5。その場合、INR < 3.0 が許容されます。

• 被験者は、次のように定義された適切な骨髄機能を持っている必要があります

  • 白血球 絶対好中球数 (ANC) ≥1500/mm3
  • 血小板≧100,000/mm3、および
  • ヘモグロビン≧9g/dL
• -被験者はリボシクリブ（LEE011）を飲み込むことができなければなりません

除外基準

• -患者は現在、研究1日目から30日以内、または治験薬の5半減期以内のいずれか長い方で、以前のCDK 4/6阻害剤を除いて、治験化合物またはデバイスを用いた治験に参加しているか参加しています。
• -患者は、CDK 4/6阻害剤による以前の毒性があり、薬物の中止が必要でした。 -患者は、アジュバントまたは転移設定でcdk 4/6阻害剤による以前の治療を受けている可能性があります。
• -3週間以内に化学療法またはCDK 4/6阻害剤への曝露を受けた患者（ニトロソウレア、マイトマイシンCまたはベバシズマブの場合は6週間） 研究日1の4週間以上前に投与された以前の薬剤による有害事象から回復していない・研究治療開始の少なくとも２４時間前にホルモン療法を中止しなければならない。
• 患者は、Rb 検査のための転移部位の生検を受けることができません。これは、担当医が生検が侵襲的またはリスクが高すぎると感じているためです。
• -患者は、臨床的利益をもたらす利用可能な治療を受けていません。
• -患者は活動性CNS転移および/または癌性髄膜炎を知っています。 ただし、CNS 転移 (脳転移を含む) を有する患者は、臨床的に安定しており、以下の基準をすべて満たしていれば、研究に適格です。
• -以前の治療完了（放射線および/または手術を含む）から研究治療の開始までの少なくとも4週間
• -スクリーニング時に臨床的に安定したCNS腫瘍であり、脳転移に対するステロイドおよび/または酵素誘導抗てんかん薬を受けていない。
• -患者は、リボシクリブの賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症を持っています

• 被験者は、以下を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患を持っています：

  • 進行中または活動中の感染
  • 糖尿病
  • -症状のあるうっ血性心不全（5.2.14を参照）、不安定狭心症、脳卒中または心筋梗塞 スクリーニングから12か月以内
• -患者はグレード2以上のベースライン神経障害を患っています。
• -標準的な予防にもかかわらず、パクリタキセルまたはIV造影剤に対するアレルギー反応を知っている患者。
• 被験者は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性であることが知られています。 注: ベースラインの HIV スクリーニングは必要ありません
• -被験者は、研究プロトコルを順守できない、または順守したくない、または研究者または被指名者に完全に協力できない。
• -患者は、治験薬を開始する前の3年以内に悪性腫瘍または悪性腫瘍を併発しています。ただし、適切に治療された基底細胞または扁平上皮癌、非黒色腫性皮膚癌、または根治的に切除された子宮頸癌は除きます。
• -患者は経口薬を飲み込むことができない、および/または胃腸（GI）機能の障害または治験薬の吸収を著しく変化させる可能性のあるGI疾患（例えば、潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または小さな腸切除）。
• -患者は、治験責任医師の判断で、容認できない安全上のリスクを引き起こす、臨床試験への患者の参加を禁忌とする、またはプロトコルの遵守を危うくする、重度および/または制御されていない医学的状態を同時に持っている（例： 慢性膵炎、慢性活動性肝炎、未治療または制御されていない活動性の真菌、細菌またはウイルス感染など）。
• -患者は、活動性の心疾患または以下のいずれかを含む心機能障害の病歴があります。
• -スクリーニング前12か月以内の急性冠症候群（心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス移植、冠動脈形成術、またはステント留置術を含む）または症候性心膜炎の病歴
• -文書化されたうっ血性心不全の病歴（ニューヨーク心臓協会機能分類III-IV）
• 文書化された心筋症
• -患者は、左室駆出率（LVEF）が50％未満であり、スクリーニング時にマルチゲート取得（MUGA）スキャンまたは心エコー図（ECHO）によって決定されます
• -心室性、上室性、結節性不整脈、またはその他の不整脈、QT延長症候群または伝導異常の病歴 スクリーニングから12か月以内
• 先天性QT延長症候群またはQT延長症候群の家族歴
• スクリーニング時の心電図または脈拍による徐脈（安静時の心拍数が 50 未満）
• -スクリーニング時の収縮期血圧（SBP）> 160 mmHgまたは< 90 mmHg
• スクリーニング時に、ECGでQTcF間隔を決定できない（すなわち、読み取り不能または解釈不能）、またはQTcF > 450ミリ秒（フリデリシア補正を使用）。 すべて心電図のスクリーニングによって決定されます（3回の心電図の平均）
• -患者は現在、次のいずれかの薬を服用しており、治験薬を開始する7日前に中止することはできません（詳細については、表6.2を参照してください）：
• CYP3A4/5 の既知の強力な誘導因子または阻害因子 (グレープフルーツ、グレープフルーツ ハイブリッド、プメロス、スター フルーツ、およびセビリア オレンジを含む)
• 治療域が狭く、主に CYP3A4/5 を介して代謝される
• QT間隔を延長する、またはTorsades de Pointesを誘発する既知のリスクがある
• -患者は現在、全身性コルチコステロイドを投与されているか、治験薬を開始する2週間前までに投与された、またはそのような治療の副作用から完全に回復していません。 コルチコステロイドの次の使用が許可されています: 単回投与、局所適用 (発疹など)、吸入スプレー (閉塞性気道疾患など)、点眼薬または局所注射 (関節内など)。
• -患者は現在、ワルファリンまたは他のクマリン由来の抗凝固剤を治療、予防またはその他の目的で投与されています。 ヘパリン、低分子量ヘパリン（LMWH）またはフォンダパリヌクスによる治療は許可されています。
• -登録前30日以内の以前の治験治療研究への参加、または治験薬の半減期の5以内のいずれか長い方。
• -治験薬を開始する前に、4週間以下の放射線療法または緩和のための限られたフィールド放射線を受けた患者 2週間前、およびそのような治療の関連する副作用からグレード1以上に回復していない（例外は脱毛症を含む）および/または骨髄の 25% 以上が照射されました。
• -患者は治験薬を開始する前の14日以内に大手術を受けたか、または主要な副作用から回復していません（すべての外科的創傷は完全に治癒する必要があります）。 この基準の目的のために、大手術は全身麻酔の投与を必要とするものとして定義されます（腫瘍生検は大手術とはみなされません）。
• 患者は、以前の抗がん療法に関連するすべての毒性から NCI-CTCAE バージョン 4.03 グレード <1 まで回復したわけではありません (この基準の例外: あらゆる程度の脱毛症の患者が試験に参加できます)。
• Child-PughスコアがBまたはCの患者
• 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性。妊娠は受胎後から妊娠終了までの女性の状態と定義され、陽性の hCG 臨床検査によって確認されます。
• -出産の可能性のある女性は、生理学的に妊娠することができるすべての女性として定義されます。ただし、研究全体および治験薬の中止後8週間、避妊の非常に効果的な方法を使用している場合を除きます。 非常に効果的な避妊方法には次のものがあります。
• これが患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、完全な禁酒。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません
• -女性の不妊手術（子宮摘出術を伴うまたは伴わない外科的両側卵巣摘出術を受けた）または試験治療を受ける少なくとも6週間前の卵管結紮。 卵巣摘出術のみの場合、経過観察のホルモン値の評価により女性の生殖状態が確認された場合のみ
• 以下のいずれか 2 つの組み合わせ (a+b または a+c または b+c)例 ホルモン膣リングまたは経皮ホルモン避妊 子宮内避妊器具 (IUD) または子宮内避妊システム (IUS) の配置 バリア避妊法: コンドームまたは密閉キャップ (ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールト キャップ) と殺精子フォーム/ゲル/フィルム/クリーム/膣座薬
• 経口避妊薬を使用している場合、女性は試験治療を受ける前に同じピルで安定している必要があります。
• 注: 経口避妊薬は許可されていますが、薬物間相互作用の影響が不明なため、バリア避妊法と組み合わせて使用​​する必要があります。
• 女性は閉経後と見なされ、適切な臨床プロファイル（例： 適切な年齢、血管運動症状の病歴）、または少なくとも6週間前に両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）または卵管結紮術を受けた。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合にのみ、女性は出産の可能性がないと見なされます。