Ribocilsibin (LEE011) ja viikoittaisen paklitakselin kokeilu potilailla, joilla on Rb+ pitkälle edennyt rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaalla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu rintasyöpä, joka on nyt metastaattinen; mikä tahansa ER-, PR- tai HER2-tila on sallittu.
• Biopsia, joka vahvistaa metastaattisen rintasyövän ja retinoblastoomaproteiinin (Rb) positiivisuuden immunohistokemialla ennen ilmoittautumista tähän protokollaan.
• Biopsia on otettava välittömästi ennen tutkimukseen ilmoittautumista; välihoitoja ei sallita.
• Potilaalla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka on määritelty RECIST 1.1 -kriteerien mukaan.
• Ikä ≥18 vuotta
• Potilaan on täytynyt saada ≤3 aikaisempaa sytotoksista hoitoa metastaattisissa olosuhteissa.
• Suorituskykytila ​​0-1 ECOG-suorituskykyasteikolla.

• Potilaalla on oltava riittävä elintoiminto, joka määritellään seuraavasti

  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 mg/dl tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min
  • Maksametastaasien puuttuessa alaniiniaminotransferaasi (AST) ja aspartaattiaminotransferaasi (ALT) < 2,5 x ULN. Jos potilaalla on maksametastaaseja, ALAT ja ASAT < 5 x ULN.
  • Kokonaisbilirubiini < ULN; tai kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 x ULN tai suora bilirubiini ≤ 1,5 x ULN potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä.
  • Koehenkilöt, joilla ei ole laajoja luumetastaaseja: alkalisen fosfataasin tasot < 2,5 x ULN
  • Kalium, kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiiniin), magnesium, natrium ja fosfori laitoksen normaaleissa rajoissa tai korjattu normaaleihin rajoihin lisäravinteilla ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta
  • INR ≤ 1,5, paitsi varfariinilla, jolloin INR <3,0 on hyväksyttävä.

• Tutkittavalla on oltava riittävä luuydintoiminto, joka määritellään seuraavasti

  • Leukosyytit Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/mm3
  • Verihiutaleet ≥100 000/mm3 ja
  • Hemoglobiini ≥9 g/dl
• Kohteen on kyettävä nielemään ribosiclib (LEE011)

Poissulkemiskriteerit

• Potilas osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimukseen tutkimusyhdisteellä tai laitteella 30 päivän kuluessa tutkimuspäivästä 1 tai 5 tutkimustuotteen puoliintumisajan sisällä sen mukaan, kumpi on pidempi, lukuun ottamatta aiempaa CDK 4/6 -estäjää.
• Potilaalla on ollut aiempaa toksisuutta CDK 4/6 -estäjästä, mikä on edellyttänyt lääkkeen käytön lopettamista. Potilas on saattanut olla aiemmin saanut hoitoa cdk 4/6 -estäjillä adjuvantti- tai metastaattisissa olosuhteissa.
• Potilas, joka on saanut kemoterapiaa tai altistunut CDK 4/6:n estäjille 3 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla, mitomysiini C:llä tai bevasitsumabilla), joka ei ole toipunut haittavaikutuksista, jotka johtuvat aiemmista lääkkeistä, jotka on annettu yli 4 viikkoa ennen tutkimuspäivää 1 Hormonihoito on lopetettava vähintään 24 tuntia ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Potilaalle ei voida ottaa biopsiaa metastaattisesta kohdasta Rb-testausta varten, koska hoitava lääkäri pitää biopsiaa liian invasiivisena tai riskialttiina.
• Potilas ei ole saanut saatavilla olevia hoitoja, joista olisi kliinistä hyötyä.
• Potilaalla tiedetään olevan aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus. Potilaat, joilla on keskushermoston etäpesäkkeitä (mukaan lukien aivometastaasit), ovat kuitenkin kelvollisia tutkimukseen, jos he ovat kliinisesti stabiileja ja täyttävät KAIKKI seuraavat kriteerit:
• Vähintään 4 viikkoa aiemman hoidon päättymisestä (mukaan lukien sädehoito ja/tai leikkaus) tutkimushoidon aloittamiseen
• Kliinisesti stabiili keskushermoston kasvain seulonnan aikana, mutta ei saa steroideja ja/tai entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä aivometastaasien varalta.
• Potilaalla on tunnettu yliherkkyys jollekin ribosiclibin apuaineelle

• Potilaalla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  • Jatkuva tai aktiivinen infektio
  • Diabetes mellitus
  • Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (katso 5.2.14), epästabiili angina pectoris, aivohalvaus tai sydäninfarkti 12 kuukauden sisällä seulonnasta
• Potilaalla on ≥ asteen 2 neuropatia.
• Potilaat, joiden tiedetään aiheuttaneen allergisia reaktioita paklitakselista tai suonensisäisestä varjoaineväristä tavallisesta ennaltaehkäisystä huolimatta.
• Kohteen tiedetään olevan positiivinen ihmisen immuunikatovirukselle (HIV). Huomautus: HIV-perusseulontaa ei vaadita
• Tutkittava ei pysty tai halua noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai tehdä täydellistä yhteistyötä tutkijan tai nimetyn henkilön kanssa.
• Potilaalla on samanaikainen pahanlaatuinen kasvain tai pahanlaatuinen kasvain 3 vuoden sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua tyvi- tai levyepiteelisyöpää, ei-melanomatoottista ihosyöpää tai parantavasti leikattua kohdunkaulan syöpää.
• Potilas ei pysty nielemään suun kautta otettavaa lääkettä ja/tai hänellä on maha-suolikanavan (GI) toimintahäiriö tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeiden imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai pieni imeytymishäiriö suolen resektio).
• Potilaalla on jokin muu samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan aiheuttaisi turvallisuusriskejä, joita ei voida hyväksyä, estäisi potilaan osallistumisen kliiniseen tutkimukseen tai vaarantaisi protokollan noudattamisen (esim. krooninen haimatulehdus, krooninen aktiivinen hepatiitti, aktiiviset hoitamattomat tai hallitsemattomat sieni-, bakteeri- tai virusinfektiot jne.).
• Potilaalla on aktiivinen sydänsairaus tai hänellä on ollut sydämen vajaatoiminta, mukaan lukien jokin seuraavista:
• Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) tai oireinen perikardiitti 12 kuukauden sisällä ennen seulontaa
• Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV)
• Dokumentoitu kardiomyopatia
• Potilaan vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on < 50 % määritettynä Multiple Gated -kuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO) seulonnassa
• Aiemmat kammio-, supraventrikulaariset, solmuperäiset rytmihäiriöt tai muut sydämen rytmihäiriöt, pitkä QT-oireyhtymä tai johtumishäiriö 12 kuukauden sisällä seulonnasta
• Synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä tai suvussa pitkä QT-oireyhtymä
• Bradykardia (syke <50 levossa), EKG:llä tai pulssilla, seulonnassa
• Systolinen verenpaine (SBP) > 160 mmHg tai < 90 mmHg seulonnassa
• Seulonnassa kyvyttömyys määrittää QTcF-väliä EKG:ssä (eli: lukukelvoton tai ei tulkittavissa) tai QTcF > 450 ms (käyttämällä Friderician korjausta). Kaikki määritetään seulonta-EKG:llä (kolmen EKG:n keskiarvo)
• Potilas saa tällä hetkellä mitä tahansa seuraavista lääkkeistä, eikä hänen käyttöä voida keskeyttää 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista (katso lisätietoja taulukosta 6.2):
• Tunnetut voimakkaat CYP3A4/5:n indusoijat tai estäjät, mukaan lukien greippi, greippihybridit, pummelot, tähtihedelmät ja Sevillan appelsiinit
• Niillä on kapea terapeuttinen ikkuna ja ne metaboloituvat pääasiassa CYP3A4/5:n kautta
• Niillä on tunnettu riski pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa Torsades de Pointes
• Potilas saa tai on saanut systeemisiä kortikosteroideja ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, tai potilas ei ole täysin toipunut tällaisen hoidon sivuvaikutuksista. Seuraavat kortikosteroidien käyttötarkoitukset ovat sallittuja: kerta-annokset, paikallinen käyttö (esim. ihottuman hoitoon), inhaloitavat suihkeet (esim. obstruktiiviset hengitystiesairauksien hoitoon), silmätipat tai paikalliset injektiot (esim.
• Potilas saa parhaillaan varfariinia tai muuta kumariiniperäistä antikoagulanttia hoitoon, ennaltaehkäisyyn tai muuhun tarkoitukseen. Hoito hepariinilla, pienen molekyylipainon hepariinilla (LMWH) tai fondaparinuuksilla on sallittu.
• Osallistuminen aikaisempaan tutkittavaan terapeuttiseen tutkimukseen 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista tai 5 tutkimustuotteen puoliintumisajan sisällä sen mukaan, kumpi on pidempi.
• Potilas, joka on saanut sädehoitoa ≤ 4 viikkoa tai rajoitettua kenttäsäteilyä lievitykseen ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista ja joka ei ole toipunut 1. asteeseen tai parempaan tällaisen hoidon sivuvaikutuksista (poikkeuksia ovat hiustenlähtö) ja/tai joilla ≥ 25 % luuytimestä säteilytettiin.
• Potilaalle on tehty suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai hän ei ole toipunut merkittävistä sivuvaikutuksista (kaikkien leikkaushaavojen on oltava täysin parantuneet). Tätä kriteeriä sovellettaessa laaja kirurginen toimenpide määritellään toimenpiteeksi, joka vaatii yleisanestesian (kasvainbiopsiaa ei pidetä suurena leikkauksena).
• Potilas ei ole toipunut kaikista myrkyllisistä vaikutuksista, jotka liittyvät aiempiin syöpähoitoihin NCI-CTCAE-versioon 4.03, aste <1 (poikkeus tähän kriteeriin: potilaat, joilla on minkä tahansa asteinen hiustenlähtö, voivat osallistua tutkimukseen).
• Potilas, jolla on Child-Pugh-pisteet B tai C
• Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, vahvistettu positiivisella hCG-laboratoriotestillä.
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka määritellään naisiksi, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja 8 viikon ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:
• Täydellinen raittius, kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
• Naisten sterilointi (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman sitä) tai munanjohtimen ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
• Minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmä (a+b tai a+c tai b+c) Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien tai muiden hormonaalisten ehkäisymuotojen käyttö, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti < 1 %), esimerkki hormoni emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen Esteehkäisymenetelmät: Kondomi tai okkluusiokorkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tuhoava vaahto/geeli/kalvo/voide/emätin peräpuikko
• Suun kautta otettavaa ehkäisyä käytettäessä naisten olisi pitänyt olla vakaana samalla pillerillä ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Huomautus: Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet ovat sallittuja, mutta niitä tulee käyttää yhdessä esteen ehkäisymenetelmän kanssa, koska lääkkeiden välisen yhteisvaikutuksen vaikutusta ei tunneta.
• Naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia, eivätkä he voi tulla raskaaksi, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita anamneesissa) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimen ligatointi vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällistä.