Precision IFX：使用仪表板个性化英夫利昔单抗剂量

针对肿瘤坏死 α 通路（抗 TNFα、抗 TNF）的治疗性单克隆抗体 (MAb) 用于治疗类风湿性关节炎、银屑病和炎症性肠病 (IBD) 等免疫疾病，改善了短期和长期的临床结果。 克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC) 是 IBD 的两个主要亚型，是遗传易感个体免疫失调导致的慢性疾病。 CD 和 UC 通常使用抗炎药治疗，包括基于氨基水杨酸盐​​的疗法（美沙拉嗪）、皮质类固醇和抗代谢物如嘌呤类似物（硫唑嘌呤和 6-巯基嘌呤）和甲氨蝶呤。 很大一部分患者对这些疗法没有反应或不耐受，需要抗肿瘤坏死因子治疗。 然而，尽管它们具有疗效，但大约 20% 的患者在诱导治疗期间没有反应或反应有限（原发性无反应者），并且在高达 50% 的反应者中，尽管有初始反应（继发性无反应者），但在维持治疗期间治疗变得无效. 最近的出版物强调了当以标记的诱导和维持剂量给予抗 TNF 疗法时，患者暴露和反应的显着差异，支持需要个体化剂量以考虑差异并确保安全和可持续的疗效。 次优暴露可归因于剂量不足、药物清除速度快和/或抗药物抗体 (ADA) 的产生，并可能导致原发性或继发性反应丧失 (LOR)。 确定个体的有效剂量并在治疗过程中调整抗 TNF 的剂量以维持有效浓度并不直观。

软件指导的剂量已被证明可以有效地控制个体患者的剂量并提高诊所的效率。 使用 PK 模型的个体化自适应剂量已经开始，但在使用仪表板系统之前是一个劳动密集型过程。 已经存在几种仪表板系统来改善儿科患者的剂量。 此类系统的临床使用仍然有限，部分原因是不熟悉仪表板，无法有效地与执业临床工作人员沟通此类系统的使用和好处以促进决策制定，以及使用建模来完全个性化治疗所需的资源. 然而，对于儿科患者，尤其是那些根据体型给药的患者（例如 mg/kg 或 mg/m2），儿科的药物暴露量通常大大低于成年患者，这使得这些剂量指标对于低体重患者或儿科患者尤其困难，正如英夫利昔单抗所显示的那样。 这表明儿科患者可能会从个体化给药中获得最大益处。

直到最近，由于缺乏决策支持工具，医生无法整合患者数据并生成治疗建议，因此药物浓度和生物标志物的有效使用受到限制。 在临床上实施自适应贝叶斯剂量尚未得到广泛接受，需要仔细评估和测试。 然而，贝叶斯预测已被证明可以显着增加苯妥英谷水平在目标范围内的患者数量，并改善儿科肿瘤患者的临床结果。 Van Lent-Evers 发现，使用贝叶斯适应性氨基糖苷类药物剂量可提高抗生素疗效、缩短住院时间并降低肾毒性发生率。 作者还发现，使用贝叶斯方法给药的患者的治疗成本更低。 最近开发了许多仪表板系统来改善儿科肿瘤学和传染病的治疗，尽管这些系统尚未获得广泛的临床应用。

从临床医生的角度来看，能够优化接受这些疾病控制疗法的患者的 MAb 暴露将是非常有利的。 市售药物和 ADA 浓度测定的出现确实提高了对为什么患者在维持期间没有反应或失去反应的理解。 对于传统的基于体重（根据标签）的剂量，研究人员假设所有患者以相同的速度清除抗 TNF 疗法，并且不考虑个体间的差异。 根据改变清除率的临床变量选择正确的诱导剂量并允许临床医生在疾病活动、体重和药物浓度在疾病过程中波动时调整维持剂量的模型不仅有用而且经济。 与仪表板的潜在优势一致，最近的一项评估发现，与传统剂量相比，个体化英夫利昔单抗剂量降低了治疗成本。

目前对于英夫利昔单抗，患者从 5 mg/kg 增加到 10 mg/kg，并且没有必要考虑患者可能受益于仅增加到 6 mg/kg 以根据仪表板预测维持治疗浓度。 此外，可能应该考虑改变给药频率（例如，从每 8 周一次到每 4 或 6 周一次），而不是增加剂量，因为剂量增加比更频繁的输注成本高得多。 预测模型可以确保研究人员预先正确给药，并主动灵活地采用给药方案，而不是等待患者宣布自己未能按指示给药。

精准医学的最终目标是利用新信息优化个体患者的治疗，使患者在正确的时间接受正确剂量的正确药物治疗。 这种方法旨在最大化收益和最小化风险。 研究提供了大量新信息，但医疗保健提供者并不总是具备在患者护理环境中收集和管理这些信息的能力。 因此，仪表板系统可以提供重要的决策支持工具，以促进将此新信息用于患者护理。

从传统的经验剂量调整到仪表板辅助剂量的转变将需要访问在药物开发期间或上市后评估期间开发的模型。 然而，在临床使用中常规实施之前，仪表板系统需要设计为与当前临床实践无缝融合，并且这些系统的使用需要通过前瞻性临床试验来验证，以显示这种方法的好处，以及关于这些的教育系统必须可供执业医师使用。

使用 IFX 仪表板原型完成的追溯研究的初步数据显示，当使用临床资料和第一次维持输液的实验室观察时，实际谷值与预测谷值的一致性为 0.70。 仪表板追溯评估了患者的给药方案，并建议每 7-8 周接受一次治疗的患者中有 56% 的患者每 7-8 周给药一次。 仪表板系统建议 52% 的受试者减少剂量，38% 的患者增加剂量。 此外，71.4% 的产生抗体的受试者被建议改变剂量和/或改变给药频率。

在标准诱导期结束后，仪表板系统将主动监测和剂量以达到维持药物谷水平。 通过主动监测和给药患者，本研究希望减少受试者因抗药抗体发展而失去反应的频率，并增加受试者获得和维持治疗药物的频率。 总体而言，Precision IFX 仪表板将作为临床医生的决策支持工具。 临床医生将最终确定适合患者的给药方案。 给药方案将在护理标准指导方针和通常在诊所实施并由保险授权的指导方针和限制范围内。