Precision IFX : Utilisation d'un tableau de bord pour individualiser le dosage de l'infliximab

Les anticorps monoclonaux thérapeutiques (AcM) ciblant la voie de nécrose tumorale alpha (anti-TNFα, anti-TNF) dans le traitement de maladies immunitaires telles que la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis et les maladies inflammatoires de l'intestin (MICI) ont amélioré les résultats cliniques à court et à long terme. La maladie de Crohn (MC) et la colite ulcéreuse (CU), deux principaux sous-types de MII, sont des maladies chroniques résultant d'un dérèglement immunitaire chez des individus génétiquement prédisposés. La MC et la CU sont classiquement traitées à l'aide d'agents anti-inflammatoires, notamment des thérapies à base d'aminosalicylates (mésalamines), des corticostéroïdes et des antimétabolites tels que les analogues de la purine (azathioprine et 6-mercaptopurine) et le méthotrexate. Un pourcentage élevé de patients ne répondent pas ou sont intolérants à ces thérapies et nécessitent un traitement par anti-TNF. Cependant, malgré leur efficacité thérapeutique, environ 20 % des patients ne présentent aucune réponse ou une réponse limitée pendant le traitement d'induction (non-répondeurs primaires) et jusqu'à 50 % des répondeurs, le traitement devient inefficace pendant le traitement d'entretien malgré la réponse initiale (non-répondeurs secondaires) . Des publications récentes ont souligné une variabilité substantielle de l'exposition et de la réponse des patients lorsque les thérapies anti-TNF sont administrées à la dose d'induction et d'entretien indiquée, ce qui confirme la nécessité d'individualiser la posologie pour tenir compte de la variabilité et garantir une efficacité sûre et durable. Une exposition sous-optimale peut être attribuée à un sous-dosage, à une clairance rapide du médicament et/ou au développement d'anticorps anti-médicament (ADA) et peut entraîner une perte de réponse primaire ou secondaire (LOR). L'identification de la dose efficace d'un individu et l'ajustement des doses d'anti-TNF au cours du traitement pour maintenir des concentrations efficaces ne sont pas intuitifs.

Il a été démontré que le dosage guidé par logiciel contrôle efficacement les doses pour chaque patient et augmente l'efficacité des cliniques. Un dosage adaptatif individualisé à l'aide de modèles PK a été entrepris, mais était un processus à forte intensité de main-d'œuvre avant l'utilisation de systèmes de tableau de bord. Plusieurs systèmes de tableau de bord existent déjà pour améliorer le dosage chez les patients pédiatriques. L'utilisation clinique de ces systèmes est encore limitée, en partie à cause d'un manque de familiarité avec les tableaux de bord, d'une communication inefficace avec le personnel clinique en exercice sur l'utilisation et les avantages de ces systèmes pour faciliter la prise de décision, et des ressources nécessaires pour utiliser la modélisation pour individualiser pleinement le traitement. . Cependant, dans le cas des patients pédiatriques, en particulier pour les patients dosés en fonction de la taille corporelle (par ex. mg/kg ou mg/m2), l'exposition au médicament en pédiatrie est souvent nettement inférieure à celle des patients adultes, ce qui rend ces paramètres de dosage particulièrement difficiles pour les patients de faible poids corporel ou en pédiatrie, comme cela a été montré pour l'infliximab. Cela suggère que les patients pédiatriques tireraient potentiellement le meilleur parti d'une posologie individualisée.

Jusqu'à récemment, l'utilisation efficace des concentrations de médicaments et des biomarqueurs était limitée par le manque d'outils d'aide à la décision permettant aux médecins d'intégrer les données des patients et de générer des recommandations de traitement. La mise en œuvre du dosage bayésien adaptatif dans la clinique n'a pas encore été largement acceptée et nécessite une évaluation et des tests minutieux. Cependant, il a été démontré que les prévisions bayésiennes augmentent considérablement le nombre de patients dont les niveaux de phénytoïne se situent dans la plage cible et améliorent les résultats cliniques chez les patients en oncologie pédiatrique. Van Lent-Evers a découvert que l'utilisation du dosage adaptatif bayésien des aminoglycosides offerts entraînait une efficacité antibiotique plus élevée, une hospitalisation plus courte et une incidence réduite de la néphrotoxicité. Les auteurs ont également constaté des coûts de traitement inférieurs chez les patients qui ont été dosés à l'aide d'approches bayésiennes. Un certain nombre de systèmes de tableau de bord ont été développés récemment pour améliorer le traitement en oncologie pédiatrique et en maladies infectieuses, bien qu'ils n'aient pas encore été largement utilisés en clinique.

Du point de vue d'un clinicien, il serait très avantageux de pouvoir optimiser l'exposition aux AcM chez les patients recevant ces thérapies pour le contrôle de la maladie. L'avènement des tests de concentration de médicaments et d'ADA disponibles dans le commerce a en effet amélioré la compréhension des raisons pour lesquelles les patients ne répondent pas ou perdent leur réponse pendant la maintenance. Avec le dosage conventionnel basé sur le poids (sur l'étiquette), les chercheurs supposent que tous les patients éliminent les traitements anti-TNF au même rythme et ne tiennent pas compte de la variabilité interindividuelle. Un modèle qui sélectionne la dose d'induction correcte en fonction de variables cliniques qui modifient la clairance et permet aux cliniciens d'ajuster la dose en maintenance lorsque l'activité de la maladie, le poids et les concentrations de médicament fluctuent au cours de la maladie serait non seulement utile mais également économique. Conformément à l'avantage potentiel des tableaux de bord, une évaluation récente a révélé que le dosage individualisé de l'infliximab réduisait les coûts de traitement par rapport au dosage conventionnel.

Actuellement, pour l'infliximab, les patients sont augmentés de 5 mg/kg à 10 mg/kg et sans nécessairement considérer qu'un patient peut bénéficier d'une simple augmentation à 6 mg/kg pour maintenir les concentrations thérapeutiques sur la base des prédictions du tableau de bord. De plus, il se pourrait qu'un changement de fréquence de dosage (par exemple, de toutes les 8 semaines à toutes les 4 ou 6 semaines) doive être envisagé plutôt qu'une augmentation de la dose qui entraîne un coût significativement plus élevé que des perfusions plus fréquentes. Plutôt que d'attendre qu'un patient déclare lui-même un échec du dosage indiqué, les modèles prédictifs peuvent garantir que les investigateurs dosent correctement dès le départ et qu'ils sont proactifs et flexibles avec les schémas posologiques.

Le but ultime de la médecine de précision est d'utiliser de nouvelles informations pour optimiser le traitement de chaque patient afin que les patients soient traités avec la bonne dose du bon médicament au bon moment. Cette approche vise à maximiser les avantages et à minimiser les risques. La recherche a fourni une mine de nouvelles informations, mais les prestataires de soins de santé ne sont pas toujours équipés pour collecter et gérer ces informations dans le cadre des soins aux patients. Ainsi, les systèmes de tableau de bord peuvent fournir un outil d'aide à la décision important pour faciliter l'utilisation de ces nouvelles informations dans les soins aux patients.

Le passage des ajustements de dose empiriques conventionnels au dosage facilité par tableau de bord nécessitera l'accès aux modèles développés pendant le développement du médicament ou pendant les évaluations post-commercialisation. Cependant, avant la mise en œuvre de routine dans l'utilisation clinique, les systèmes de tableau de bord devront être conçus pour fusionner de manière transparente avec la pratique clinique actuelle et l'utilisation de ces systèmes devra être vérifiée par des essais cliniques prospectifs montrant les avantages de cette approche, et une éducation à leur sujet. systèmes devront être mis à la disposition des médecins en exercice.

Les données préliminaires d'une étude rétroactive réalisée à l'aide d'un prototype de tableau de bord IFX ont montré une concordance de 0,70 entre les valeurs minimales réelles et les valeurs minimales prévues lors de l'utilisation de profils cliniques avec des observations de laboratoire à partir de la première perfusion d'entretien. Le tableau de bord a évalué rétroactivement les schémas posologiques pour les patients et a recommandé une administration toutes les 7 à 8 semaines chez 56 % des patients qui ont reçu toutes les 7 à 8 semaines. Le système de tableau de bord recommandait une diminution de la dose pour 52 % des sujets et une augmentation de la dose pour 38 % des patients. De plus, 71,4 % des sujets qui ont développé des anticorps se sont vu recommander des changements de dose et/ou des changements de fréquence de dosage.

Le système de tableau de bord surveillera activement et dosera pour cibler un niveau de médicament d'entretien après la fin de la période d'induction standard. En surveillant et en dosant de manière proactive les patients, cette étude espère réduire la fréquence des pertes de réponse des sujets en raison du développement d'anticorps anti-médicament et augmenter la fréquence des sujets atteignant et maintenant un médicament thérapeutique. Dans l'ensemble, le tableau de bord Precision IFX servira d'outil d'aide à la décision pour le clinicien. Le clinicien déterminera finalement le schéma posologique approprié à utiliser pour le patient. Le schéma posologique sera conforme aux normes de soins et aux directives et limites habituellement pratiquées en clinique et autorisées par les assurances.