IFX de precisão: usando um painel para individualizar a dosagem de infliximabe

Anticorpos monoclonais terapêuticos (MAbs) direcionados à via alfa da necrose tumoral (anti-TNFα, anti-TNF) no tratamento de doenças imunes, como artrite reumatóide, psoríase e doenças inflamatórias intestinais (DII), melhoraram os resultados clínicos de curto e longo prazo. A doença de Crohn (DC) e a colite ulcerativa (CU), dois subtipos principais de DII, são doenças crônicas resultantes da desregulação imunológica em indivíduos geneticamente suscetíveis. A DC e a CU são convencionalmente tratadas com agentes anti-inflamatórios, incluindo terapias à base de aminosalicilatos (mesalaminas), corticosteróides e antimetabólitos, como análogos de purina (azatioprina e 6-mercaptopurina) e metotrexato. Uma alta porcentagem de pacientes não responde ou é intolerante a essas terapias e requer tratamento com anti-TNF. No entanto, apesar de sua eficácia terapêutica, aproximadamente 20% dos pacientes apresentam resposta inexistente ou limitada durante a terapia de indução (não respondedores primários) e em até 50% dos respondedores, o tratamento torna-se ineficaz durante a terapia de manutenção, apesar da resposta inicial (não respondedores secundários). . Publicações recentes enfatizaram a variabilidade substancial na exposição e resposta do paciente quando as terapias anti-TNF são administradas nas doses de indução e manutenção indicadas, apoiando a necessidade de individualizar a dosagem para levar em conta a variabilidade e garantir eficácia segura e sustentável. A exposição abaixo do ideal pode ser atribuída a subdosagem, depuração rápida do medicamento e/ou desenvolvimento de anticorpos antimedicamentos (ADA) e pode resultar em perda primária ou secundária de resposta (LOR). Identificar a dose efetiva de um indivíduo e ajustar as doses de anti-TNF ao longo do tratamento para manter as concentrações efetivas não é intuitivo.

Foi demonstrado que a dosagem guiada por software controla efetivamente as doses para pacientes individuais e aumenta a eficiência nas clínicas. A dosagem adaptativa individualizada usando modelos PK foi realizada, mas era um processo de trabalho intensivo antes de usar sistemas de painel. Já existem vários sistemas de painel para melhorar a dosagem em pacientes pediátricos. O uso clínico de tais sistemas ainda é limitado, em parte devido à falta de familiaridade com painéis, comunicação ineficaz para a equipe clínica sobre o uso e os benefícios de tais sistemas para facilitar a tomada de decisões e os recursos necessários para usar a modelagem para individualizar totalmente o tratamento . No entanto, no caso de pacientes pediátricos, particularmente para aqueles pacientes com doses baseadas no tamanho do corpo (por exemplo, mg/kg ou mg/m2), a exposição ao medicamento em pediatria é muitas vezes substancialmente menor do que em pacientes adultos, tornando essas métricas de dosagem particularmente difíceis para pacientes com baixo peso corporal ou pediátricos, como foi demonstrado para o infliximabe. Isso sugere que os pacientes pediátricos potencialmente obteriam o maior benefício da dosagem individualizada.

Até recentemente, o uso eficaz de concentrações de medicamentos e biomarcadores era limitado pela falta de ferramentas de apoio à decisão que permitissem aos médicos integrar os dados do paciente e gerar recomendações de tratamento. A implementação da dosagem bayesiana adaptativa na clínica ainda não ganhou ampla aceitação e requer avaliação e testes cuidadosos. No entanto, a previsão bayesiana demonstrou aumentar substancialmente o número de pacientes cujos níveis mínimos de fenitoína estavam dentro da faixa-alvo e melhorar os resultados clínicos em pacientes oncológicos pediátricos. Van Lent-Evers descobriu que o uso de dosagem adaptativa Bayesiana de aminoglicosídeos oferecidos resultou em maior eficácia antibiótica, hospitalização mais curta e incidência reduzida de nefrotoxicidade. Os autores também encontraram custos de tratamento mais baixos em pacientes que receberam doses usando abordagens bayesianas. Vários sistemas de painel foram desenvolvidos recentemente para melhorar o tratamento em oncologia pediátrica e doenças infecciosas, embora ainda não tenham obtido uso clínico generalizado.

Do ponto de vista clínico, seria altamente vantajoso poder otimizar a exposição de MAbs em pacientes recebendo essas terapias para controle da doença. O advento dos ensaios de concentração de drogas e ADA disponíveis comercialmente melhorou a compreensão de por que os pacientes não estão respondendo ou estão perdendo a resposta durante a manutenção. Com a dosagem convencional baseada no peso (no rótulo), os investigadores assumem que todos os pacientes eliminam as terapias anti-TNF na mesma taxa e não levam em consideração a variabilidade interindividual. Um modelo que seleciona a dose de indução correta com base em variáveis ​​clínicas que alteram a depuração e permite que os médicos ajustem a dose na manutenção conforme a atividade da doença, o peso e as concentrações da droga flutuam ao longo do curso da doença não só seria útil, mas também econômico. Consistente com a vantagem potencial dos painéis, uma avaliação recente descobriu que a dosagem individualizada de infliximabe reduziu os custos do tratamento em comparação com a dosagem convencional.

Atualmente, para infliximabe, os pacientes são escalados de 5 mg/kg para 10 mg/kg e sem necessariamente considerar que um paciente pode se beneficiar apenas aumentando para 6 mg/kg para manter as concentrações terapêuticas com base nas previsões do painel. Além disso, pode ser que uma mudança de frequência na dosagem (por exemplo, de a cada 8 semanas para cada 4 ou 6 semanas) deva ser considerada, em vez de escalonamento de dose, que acarreta custos significativamente mais elevados do que infusões mais frequentes. Em vez de esperar que um paciente declare falha na dosagem indicada, os modelos preditivos podem garantir que os investigadores estejam dosando corretamente desde o início e sejam proativos e flexíveis com os regimes de dosagem.

O objetivo final da medicina de precisão é utilizar novas informações para otimizar a terapia para pacientes individuais, de modo que os pacientes sejam tratados com a dose certa do medicamento certo no momento certo. Esta abordagem destina-se a maximizar os benefícios e minimizar os riscos. A pesquisa forneceu uma riqueza de novas informações, mas os profissionais de saúde nem sempre estão preparados para coletar e gerenciar essas informações no ambiente de atendimento ao paciente. Assim, os sistemas de painel podem fornecer uma importante ferramenta de apoio à decisão para facilitar o uso dessas novas informações no atendimento ao paciente.

A mudança de ajustes de dose empíricos convencionais para dosagem facilitada por painel exigirá acesso aos modelos desenvolvidos durante o desenvolvimento de medicamentos ou durante as avaliações pós-comercialização. No entanto, antes da implementação rotineira no uso clínico, os sistemas de painel precisarão ser projetados para se fundirem perfeitamente com a prática clínica atual e o uso desses sistemas precisará ser verificado por estudos clínicos prospectivos que mostrem o benefício dessa abordagem e educação sobre esses sistemas terão de ser disponibilizados para médicos praticantes.

Dados preliminares de um estudo retroativo concluído usando um protótipo de painel IFX mostraram que houve 0,70 de concordância dos valores mínimos reais com os valores mínimos previstos ao usar perfis clínicos com observações laboratoriais da primeira infusão de manutenção. O painel avaliou retroativamente os regimes de dosagem para os pacientes e recomendou a dosagem a cada 7-8 semanas em 56% dos pacientes que receberam a cada 7-8 semanas. O sistema do painel recomendou uma redução da dose para 52% dos indivíduos e um aumento da dose para 38% dos pacientes. Além disso, 71,4% dos indivíduos que desenvolveram anticorpos receberam recomendações de alterações de dose e/ou alterações na frequência de dosagem.

O sistema do painel monitorará e dosará ativamente para atingir um nível mínimo de medicamento de manutenção após a conclusão do período de indução padrão. Ao monitorar e administrar proativamente os pacientes, este estudo espera reduzir a frequência de indivíduos que perdem a resposta devido ao desenvolvimento de anticorpos antidroga e aumentar a frequência de indivíduos que obtêm e mantêm a droga terapêutica. No geral, o painel do Precision IFX servirá como uma ferramenta de apoio à decisão para o clínico. O clínico determinará, em última análise, o regime de dosagem apropriado a ser usado para o paciente. O regime de dosagem estará dentro das diretrizes padrão de atendimento e dentro das diretrizes e limites geralmente praticados na clínica e autorizados pelos seguros.