Precision IFX: использование информационной панели для индивидуального подбора дозировки инфликсимаба

Терапевтические моноклональные антитела (MAb), нацеленные на альфа-путь некроза опухоли (анти-TNFα, анти-TNF) при лечении иммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, псориаз и воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), улучшили краткосрочные и долгосрочные клинические результаты. Болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), два основных подтипа ВЗК, представляют собой хронические заболевания, возникающие в результате нарушения регуляции иммунитета у генетически предрасположенных лиц. БК и ЯК обычно лечат с помощью противовоспалительных средств, включая терапию на основе аминосалицилатов (мезаламины), кортикостероиды и антиметаболиты, такие как аналоги пуринов (азатиоприн и 6-меркаптопурин) и метотрексат. Высокий процент пациентов не отвечает или не переносит эти методы лечения и требует лечения анти-ФНО. Однако, несмотря на их терапевтическую эффективность, примерно у 20% пациентов не наблюдается или наблюдается ограниченный ответ во время индукционной терапии (первичные нереспондеры), а у 50% ответивших лечение становится неэффективным во время поддерживающей терапии, несмотря на первоначальный ответ (вторичные нереспондеры). . В недавних публикациях подчеркивается существенная вариабельность воздействия на пациентов и ответа на них, когда анти-ФНО-терапия вводится в указанной индукционной и поддерживающей дозах, что подтверждает необходимость индивидуального дозирования для учета вариабельности и обеспечения безопасной и устойчивой эффективности. Субоптимальная экспозиция может быть связана с недостаточной дозировкой, быстрым выведением лекарственного средства и/или образованием антилекарственных антител (АДА) и может привести к первичной или вторичной потере ответа (ПН). Определение индивидуальной эффективной дозы и корректировка доз анти-ФНО в течение курса лечения для поддержания эффективных концентраций не являются интуитивно понятными.

Было показано, что дозирование под управлением программного обеспечения эффективно контролирует дозы для отдельных пациентов и повышает эффективность в клиниках. Было предпринято индивидуальное адаптивное дозирование с использованием ФК-моделей, но это был трудоемкий процесс до использования информационных панелей. Уже существует несколько информационных панелей для улучшения дозирования у педиатрических пациентов. Клиническое использование таких систем все еще ограничено, отчасти из-за недостаточного знакомства с инструментальными панелями, неэффективного информирования практикующего клинического персонала об использовании и преимуществах таких систем для облегчения принятия решений, а также из-за ресурсов, необходимых для использования моделирования для полной индивидуализации лечения. . Однако в случае педиатрических пациентов, особенно для тех пациентов, дозировка которых зависит от размера тела (например, мг/кг или мг/м2), экспозиция препарата у детей часто значительно ниже, чем у взрослых пациентов, что делает эти показатели дозирования особенно сложными для пациентов с низкой массой тела или детей, как это было показано для инфликсимаба. Это говорит о том, что педиатрические пациенты потенциально получат наибольшую пользу от индивидуального дозирования.

До недавнего времени эффективное использование концентраций лекарств и биомаркеров было ограничено отсутствием инструментов поддержки принятия решений, позволяющих врачам интегрировать данные пациентов и генерировать рекомендации по лечению. Внедрение адаптивного байесовского дозирования в клинике еще не получило широкого распространения и требует тщательной оценки и тестирования. Однако было показано, что байесовское прогнозирование существенно увеличивает число пациентов, у которых минимальные уровни фенитоина находятся в пределах целевого диапазона, и улучшает клинические исходы у педиатрических онкологических больных. Van Lent-Evers вообще обнаружил, что использование предложенного байесовского адаптивного дозирования аминогликозидов приводит к более высокой эффективности антибиотиков, сокращению времени госпитализации и снижению частоты нефротоксичности. Авторы также обнаружили более низкие затраты на лечение у пациентов, которым дозировали с использованием байесовских подходов. Недавно был разработан ряд информационных панелей для улучшения лечения детской онкологии и инфекционных заболеваний, хотя они еще не получили широкого клинического применения.

С точки зрения клинициста было бы очень полезно иметь возможность оптимизировать экспозицию MAb у пациентов, получающих эту терапию для контроля заболевания. Появление коммерчески доступных препаратов и анализов концентрации ADA действительно улучшило понимание того, почему пациенты не реагируют или теряют ответ во время поддерживающей терапии. При обычном дозировании, основанном на весе (указанном на этикетке), исследователи исходят из предположения, что все пациенты избавляются от терапии анти-ФНО с ​​одинаковой скоростью и не принимают во внимание индивидуальную вариабельность. Модель, которая выбирает правильную дозу для индукции на основе клинических переменных, которые изменяют клиренс, и позволяет клиницистам корректировать дозу при поддерживающей терапии, поскольку активность заболевания, вес и концентрации лекарственного средства колеблются в течение заболевания, была бы не только полезной, но и экономичной. В соответствии с потенциальным преимуществом информационных панелей, недавняя оценка показала, что индивидуальное дозирование инфликсимаба снижает затраты на лечение по сравнению с обычным дозированием.

В настоящее время для инфликсимаба дозу пациентов повышают с 5 мг/кг до 10 мг/кг, не обязательно принимая во внимание, что пациент может получить пользу от простого увеличения дозы до 6 мг/кг для поддержания терапевтических концентраций на основе прогнозов на приборной панели. Более того, возможно, следует рассмотреть вопрос о частоте изменения дозы (например, с каждых 8 нед до каждых 4 или 6 нед), а не о повышении дозы, которое сопряжено со значительно большими затратами, чем более частые инфузии. Вместо того, чтобы ждать, пока пациент объявит о неэффективности указанной дозировки, прогностические модели могут гарантировать, что исследователи заранее правильно дозируют и проявляют инициативу и гибкость в схемах дозирования.

Конечной целью точной медицины является использование новой информации для оптимизации терапии отдельных пациентов, чтобы пациенты получали правильную дозу нужного лекарства в нужное время. Этот подход призван максимизировать пользу и минимизировать риск. Исследования предоставили огромное количество новой информации, но поставщики медицинских услуг не всегда способны собирать и обрабатывать эту информацию в условиях ухода за пациентами. Таким образом, информационные панели могут стать важным инструментом поддержки принятия решений, облегчающим использование этой новой информации при лечении пациентов.

Переход от обычных эмпирических корректировок дозы к дозированию с помощью приборной панели потребует доступа к моделям, разработанным во время разработки лекарств или во время постмаркетинговых оценок. Тем не менее, перед рутинным внедрением в клиническое использование системы информационных панелей должны быть спроектированы таким образом, чтобы они органично вписывались в текущую клиническую практику, и использование этих систем должно быть подтверждено проспективными клиническими испытаниями, показывающими преимущества этого подхода, и обучением по этим вопросам. системы должны быть доступны для практикующих врачей.

Предварительные данные ретроактивного исследования, проведенного с использованием прототипа приборной панели IFX, показали соответствие фактических минимальных значений прогнозируемым минимальным значениям 0,70 при использовании клинических профилей с лабораторными наблюдениями после первой поддерживающей инфузии. Приборная панель задним числом оценивала режимы дозирования для пациентов и рекомендовала дозирование каждые 7-8 недель для 56% пациентов, которые получали каждые 7-8 недель. Панель управления рекомендовала снижение дозы для 52% пациентов и увеличение дозы для 38% пациентов. Кроме того, 71,4% субъектов, у которых выработались антитела, были рекомендованы изменения дозы и/или изменения частоты приема.

Система приборной панели будет активно контролировать и дозировать для достижения минимального уровня поддерживающего препарата после завершения стандартного периода индукции. За счет упреждающего мониторинга и дозирования пациентов это исследование надеется снизить частоту пациентов, теряющих ответ из-за выработки антилекарственных антител, и увеличить частоту пациентов, достигающих и поддерживающих терапевтическое лекарство. В целом, приборная панель Precision IFX будет служить для врача инструментом поддержки принятия решений. Врач в конечном итоге определит подходящий режим дозирования для пациента. Режим дозирования будет соответствовать стандартным рекомендациям по лечению, а также рекомендациям и ограничениям, обычно применяемым в клинике и утвержденным страховыми компаниями.