Precyzyjny IFX: korzystanie z pulpitu nawigacyjnego w celu indywidualizacji dawkowania infliksymabu

Terapeutyczne przeciwciała monoklonalne (MAb) ukierunkowane na szlak martwicy nowotworu alfa (anty-TNFα, anty-TNF) w leczeniu chorób immunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca i choroby zapalne jelit (IBD), poprawiły krótko- i długoterminowe wyniki kliniczne. Choroba Leśniowskiego-Crohna (CD) i wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC), dwa główne podtypy IBD, są chorobami przewlekłymi wynikającymi z dysregulacji immunologicznej u osób podatnych genetycznie. CD i UC są konwencjonalnie leczone przy użyciu środków przeciwzapalnych, w tym terapii opartych na aminosalicylanach (mesalaminy), kortykosteroidach i antymetabolitach, takich jak analogi puryn (azatiopryna i 6-merkaptopuryna) i metotreksat. Wysoki odsetek pacjentów nie odpowiada na te terapie lub ich nie toleruje i wymaga leczenia anty-TNF. Jednak pomimo ich skuteczności terapeutycznej, około 20% pacjentów nie wykazuje żadnej odpowiedzi lub wykazuje ograniczoną odpowiedź podczas terapii indukcyjnej (pierwotny brak odpowiedzi), a nawet u 50% pacjentów z odpowiedzią leczenie staje się nieskuteczne podczas leczenia podtrzymującego pomimo początkowej odpowiedzi (wtórny brak odpowiedzi) . Ostatnie publikacje podkreślają znaczną zmienność ekspozycji pacjentów i odpowiedzi, gdy terapie anty-TNF są podawane w podanej na etykiecie dawce indukcyjnej i podtrzymującej, potwierdzając potrzebę indywidualizacji dawkowania w celu uwzględnienia zmienności i zapewnienia bezpiecznej i trwałej skuteczności. Nieoptymalną ekspozycję można przypisać podaniu zbyt małej dawki, szybkiemu klirensowi leku i/lub wytworzeniu przeciwciał przeciwlekowych (ADA) i może to spowodować pierwotną lub wtórną utratę odpowiedzi (LOR). Identyfikacja skutecznej dawki dla danej osoby i dostosowywanie dawek anty-TNF w trakcie leczenia w celu utrzymania skutecznego stężenia nie jest intuicyjne.

Wykazano, że sterowane oprogramowaniem dawkowanie skutecznie kontroluje dawki dla poszczególnych pacjentów i zwiększa wydajność w klinikach. Podjęto zindywidualizowane dawkowanie adaptacyjne przy użyciu modeli PK, ale przed zastosowaniem systemów pulpitów nawigacyjnych był to proces pracochłonny. Istnieje już kilka systemów pulpitów nawigacyjnych, które usprawniają dawkowanie u pacjentów pediatrycznych. Kliniczne zastosowanie takich systemów jest nadal ograniczone, częściowo z powodu braku znajomości pulpitów nawigacyjnych, nieskutecznej komunikacji z praktykującym personelem klinicznym na temat wykorzystania i korzyści płynących z takich systemów w celu ułatwienia podejmowania decyzji oraz zasobów wymaganych do korzystania z modelowania w celu pełnej indywidualizacji leczenia . Jednak w przypadku pacjentów pediatrycznych, zwłaszcza tych pacjentów, którym dawkowanie zależy od masy ciała (np. mg/kg lub mg/m2), ekspozycja na lek u dzieci jest często znacznie niższa niż u pacjentów dorosłych, co czyni te wskaźniki dawkowania szczególnie trudnymi dla pacjentów o niskiej masie ciała lub pediatrii, jak wykazano w przypadku infliksymabu. Sugeruje to, że pacjenci pediatryczni potencjalnie odnieśliby największe korzyści ze zindywidualizowanego dawkowania.

Do niedawna skuteczne stosowanie stężeń leków i biomarkerów było ograniczone brakiem narzędzi wspomagających podejmowanie decyzji, pozwalających lekarzom integrować dane pacjentów i generować zalecenia dotyczące leczenia. Wdrożenie adaptacyjnego dawkowania Bayesa w klinice nie zyskało jeszcze szerokiej akceptacji i wymaga starannej oceny i testów. Wykazano jednak, że prognozowanie bayesowskie znacznie zwiększa liczbę pacjentów, u których minimalne stężenia fenytoiny mieściły się w docelowym zakresie i poprawia wyniki kliniczne u pacjentów onkologicznych u dzieci. Van Lent-Evers w ogóle stwierdził, że zastosowanie Bayesowskiego adaptacyjnego dawkowania aminoglikozydów skutkowało wyższą skutecznością antybiotyków, krótszą hospitalizacją i zmniejszoną częstością występowania nefrotoksyczności. Autorzy stwierdzili również niższe koszty leczenia u pacjentów, którym podawano dawki z zastosowaniem metod bayesowskich. Ostatnio opracowano wiele systemów kokpitów w celu poprawy leczenia w onkologii dziecięcej i chorobach zakaźnych, chociaż nie zyskały one jeszcze powszechnego zastosowania klinicznego.

Z punktu widzenia klinicysty bardzo korzystna byłaby możliwość optymalizacji ekspozycji MAb u pacjentów otrzymujących te terapie w celu kontroli choroby. Pojawienie się dostępnych na rynku testów stężenia leków i ADA rzeczywiście poprawiło zrozumienie, dlaczego pacjenci nie reagują lub tracą odpowiedź podczas leczenia podtrzymującego. Przy konwencjonalnym dawkowaniu opartym na masie ciała (zgodnie z etykietą) badacze zakładają, że wszyscy pacjenci usuwają terapie anty-TNF w tym samym tempie i nie biorą pod uwagę zmienności międzyosobniczej. Model, który wybiera właściwą dawkę indukującą w oparciu o zmienne kliniczne, które zmieniają klirens i umożliwia klinicystom dostosowanie dawki w leczeniu podtrzymującym, ponieważ aktywność choroby, masa ciała i stężenie leku zmieniają się w przebiegu choroby, byłby nie tylko pomocny, ale także ekonomiczny. Zgodnie z potencjalną zaletą kokpitów, niedawna ocena wykazała, że ​​zindywidualizowane dawkowanie infliksymabu obniżyło koszty leczenia w porównaniu z dawkowaniem konwencjonalnym.

Obecnie w przypadku infliksymabu pacjentom zwiększa się dawkę z 5 mg/kg do 10 mg/kg bez konieczności uwzględniania, że ​​pacjent może odnieść korzyść ze zwiększenia dawki do 6 mg/kg w celu utrzymania stężenia terapeutycznego w oparciu o przewidywania tablicy rozdzielczej. Ponadto może się zdarzyć, że należy rozważyć zmianę częstotliwości dawkowania (np. z co 8 tygodni na co 4 lub 6 tygodni) zamiast zwiększania dawki, co wiąże się ze znacznie większymi kosztami niż częstsze infuzje. Zamiast czekać, aż pacjent zadeklaruje, że nie zastosował wskazanego dawkowania, modele prognostyczne mogą zapewnić, że badacze dawkują prawidłowo z góry oraz są proaktywni i elastyczni w zakresie schematów dawkowania.

Ostatecznym celem medycyny precyzyjnej jest wykorzystanie nowych informacji do optymalizacji terapii dla poszczególnych pacjentów, tak aby pacjenci otrzymywali odpowiednią dawkę odpowiedniego leku we właściwym czasie. Takie podejście ma na celu maksymalizację korzyści i minimalizację ryzyka. Badania dostarczyły wielu nowych informacji, ale pracownicy służby zdrowia nie zawsze są wyposażeni do gromadzenia i zarządzania tymi informacjami w warunkach opieki nad pacjentem. W związku z tym systemy pulpitów nawigacyjnych mogą stanowić ważne narzędzie wspomagające podejmowanie decyzji, ułatwiające wykorzystanie tych nowych informacji w opiece nad pacjentem.

Przejście od konwencjonalnego empirycznego dostosowywania dawek do dawkowania ułatwionego na desce rozdzielczej będzie wymagało dostępu do modeli opracowanych podczas opracowywania leku lub podczas ocen po wprowadzeniu leku do obrotu. Jednak przed rutynowym wdrożeniem do użytku klinicznego systemy pulpitów nawigacyjnych będą musiały zostać zaprojektowane tak, aby płynnie łączyły się z obecną praktyką kliniczną, a użycie tych systemów będzie musiało zostać zweryfikowane w prospektywnych badaniach klinicznych wykazujących korzyści z tego podejścia oraz edukacji w zakresie tych systemów. systemy będą musiały zostać udostępnione praktykującym lekarzom.

Wstępne dane z badania retroaktywnego przeprowadzonego przy użyciu prototypu pulpitu nawigacyjnego IFX wykazały zgodność rzeczywistych wartości minimalnych z prognozowanymi wartościami minimalnymi przy zastosowaniu profili klinicznych z obserwacjami laboratoryjnymi z pierwszego wlewu podtrzymującego na poziomie 0,70. Tablica kontrolna retroaktywnie oceniała schematy dawkowania dla pacjentów i zalecała dawkowanie co 7-8 tygodni u 56% pacjentów, którzy otrzymywali co 7-8 tygodni. System deski rozdzielczej zalecił zmniejszenie dawki u 52% pacjentów i zwiększenie dawki u 38% pacjentów. Ponadto u 71,4% pacjentów, u których rozwinęły się przeciwciała, zalecono zmianę dawki i/lub zmianę częstotliwości dawkowania.

System deski rozdzielczej będzie aktywnie monitorować i dawkować, aby osiągnąć minimalny poziom leku podtrzymującego po zakończeniu standardowego okresu indukcji. Dzięki proaktywnemu monitorowaniu i dawkowaniu pacjentów, badanie to ma nadzieję zmniejszyć częstość pacjentów tracących odpowiedź z powodu rozwoju przeciwciał przeciwlekowych oraz zwiększyć częstość pacjentów osiągających i utrzymujących lek terapeutyczny. Ogólnie rzecz biorąc, pulpit nawigacyjny Precision IFX będzie służył klinicyście jako narzędzie wspomagające podejmowanie decyzji. Klinicysta ostatecznie określi odpowiedni schemat dawkowania do zastosowania dla pacjenta. Schemat dawkowania będzie zgodny z wytycznymi standardowej opieki medycznej oraz z wytycznymi i ograniczeniami zwykle praktykowanymi w klinice i zatwierdzonymi przez ubezpieczenia.