Precision IFX: een dashboard gebruiken om de dosering van Infliximab te individualiseren

Therapeutische monoklonale antilichamen (MAb's) gericht op de tumornecrose-alfaroute (anti-TNFα, anti-TNF) bij de behandeling van immuunziekten zoals reumatoïde artritis, psoriasis en inflammatoire darmziekten (IBD) hebben de klinische resultaten op korte en lange termijn verbeterd. De ziekte van Crohn (CD) en colitis ulcerosa (UC), twee belangrijke subtypes van IBD, zijn chronische ziekten die het gevolg zijn van ontregeling van het immuunsysteem bij genetisch gevoelige personen. CD en CU worden conventioneel behandeld met ontstekingsremmende middelen, waaronder op aminosalicylaat gebaseerde therapieën (mesalamines), corticosteroïden en antimetabolieten zoals purine-analogen (azathioprine en 6-mercaptopurine) en methotrexaat. Een hoog percentage patiënten reageert niet of is intolerant voor deze therapieën en heeft behandeling met anti-TNF nodig. Ondanks hun therapeutische werkzaamheid vertoont ongeveer 20% van de patiënten echter geen of beperkte respons tijdens inductietherapie (primaire non-responders) en bij tot 50% van de responders wordt de behandeling ondoeltreffend tijdens onderhoudstherapie ondanks initiële respons (secundaire non-responders). . Recente publicaties hebben de substantiële variabiliteit in de blootstelling en respons van de patiënt onderstreept wanneer anti-TNF-therapieën worden toegediend met de gelabelde inductie- en onderhoudsdosis, wat de noodzaak ondersteunt om de dosering te individualiseren om rekening te houden met variabiliteit en veilige en duurzame werkzaamheid te garanderen. Suboptimale blootstelling kan worden toegeschreven aan onderdosering, snelle geneesmiddelklaring en/of de ontwikkeling van anti-drug antilichamen (ADA) en kan leiden tot primair of secundair verlies van respons (LOR). Het identificeren van de effectieve dosis van een individu en het aanpassen van de doses anti-TNF gedurende de behandeling om effectieve concentraties te behouden, is niet intuïtief.

Het is aangetoond dat softwaregestuurde dosering de doses voor individuele patiënten effectief regelt en de efficiëntie in klinieken verhoogt. Geïndividualiseerde adaptieve dosering met behulp van PK-modellen is uitgevoerd, maar was een arbeidsintensief proces voorafgaand aan het gebruik van dashboardsystemen. Er bestaan ​​al verschillende dashboardsystemen om de dosering bij pediatrische patiënten te verbeteren. Het klinische gebruik van dergelijke systemen is nog steeds beperkt, deels vanwege een gebrek aan vertrouwdheid met dashboards, ineffectieve communicatie met praktiserend klinisch personeel over het gebruik en de voordelen van dergelijke systemen om de besluitvorming te vergemakkelijken, en de middelen die nodig zijn om modellen te gebruiken om de behandeling volledig te individualiseren . In het geval van pediatrische patiënten, in het bijzonder voor die patiënten die gedoseerd zijn op basis van lichaamsgrootte (bijv. mg/kg of mg/m2), is de blootstelling aan het geneesmiddel in de kindergeneeskunde vaak aanzienlijk lager dan bij volwassen patiënten, waardoor deze doseringsmaatstaven bijzonder moeilijk zijn voor patiënten met een laag lichaamsgewicht of kindergeneeskunde, zoals is aangetoond voor infliximab. Dit suggereert dat pediatrische patiënten mogelijk het grootste voordeel zouden halen uit geïndividualiseerde dosering.

Tot voor kort werd het effectieve gebruik van geneesmiddelconcentraties en biomarkers beperkt door het gebrek aan beslissingsondersteunende hulpmiddelen waarmee artsen patiëntgegevens kunnen integreren en behandelingsaanbevelingen kunnen genereren. Implementatie van adaptieve Bayesiaanse dosering in de kliniek heeft nog geen brede acceptatie gekregen en vereist zorgvuldige evaluatie en testen. Er is echter aangetoond dat Bayesiaanse prognoses het aantal patiënten bij wie de dalconcentraties van fenytoïne binnen het streefbereik lagen aanzienlijk verhogen en de klinische resultaten bij pediatrische oncologiepatiënten verbeteren. Van Lent-Evers ontdekte helemaal dat het gebruik van Bayesiaanse adaptieve dosering van aangeboden aminoglycosiden resulteerde in een hogere werkzaamheid van antibiotica, kortere ziekenhuisopname en verminderde incidentie van nefrotoxiciteit. De auteurs vonden ook lagere behandelingskosten bij patiënten die werden gedoseerd volgens Bayesiaanse benaderingen. Er is onlangs een aantal dashboardsystemen ontwikkeld om de behandeling van kinderoncologie en infectieziekten te verbeteren, hoewel deze nog niet op grote schaal klinisch worden gebruikt.

Vanuit het perspectief van een clinicus zou het zeer voordelig zijn om de blootstelling aan MAb's te optimaliseren bij patiënten die deze therapieën krijgen voor ziektecontrole. De komst van in de handel verkrijgbare medicijn- en ADA-concentratietesten heeft inderdaad een beter begrip opgeleverd van waarom patiënten niet reageren of respons verliezen terwijl ze in onderhoud zijn. Bij conventionele dosering op basis van gewicht (op etiket), gaan de onderzoekers ervan uit dat alle patiënten anti-TNF-therapieën in hetzelfde tempo klaren en houden ze geen rekening met interindividuele variabiliteit. Een model dat de juiste inductiedosis selecteert op basis van klinische variabelen die de klaring veranderen en dat clinici in staat stelt om de dosis aan te passen tijdens het onderhoud wanneer de ziekteactiviteit, het gewicht en de medicijnconcentraties fluctueren in de loop van de ziekte, zou niet alleen nuttig maar ook economisch zijn. In overeenstemming met het potentiële voordeel van dashboards, bleek uit een recente evaluatie dat geïndividualiseerde infliximab-dosering de behandelingskosten verlaagde in vergelijking met conventionele dosering.

Momenteel worden patiënten voor infliximab verhoogd van 5 mg/kg naar 10 mg/kg en zonder noodzakelijkerwijs te overwegen dat een patiënt baat kan hebben bij een verhoging tot 6 mg/kg om therapeutische concentraties te behouden op basis van de dashboardvoorspellingen. Bovendien zou het kunnen zijn dat een frequentieverandering in de dosering (bijv. van elke 8 weken naar elke 4 of 6 weken) moet worden overwogen in plaats van dosisverhoging, wat aanzienlijk meer kosten met zich meebrengt dan frequentere infusies. In plaats van te wachten tot een patiënt aangeeft dat de aangegeven dosering niet is gelukt, kunnen voorspellende modellen ervoor zorgen dat de onderzoekers vooraf correct doseren en proactief en flexibel zijn met doseringsregimes.

Het uiteindelijke doel van precisiegeneeskunde is om nieuwe informatie te gebruiken om de therapie voor individuele patiënten te optimaliseren, zodat patiënten op het juiste moment met de juiste dosis van het juiste medicijn worden behandeld. Deze benadering is bedoeld om de voordelen te maximaliseren en de risico's te minimaliseren. Onderzoek heeft een schat aan nieuwe informatie opgeleverd, maar zorgverleners zijn niet altijd toegerust om deze informatie in de patiëntenzorg te verzamelen en te beheren. Dashboardsystemen kunnen dus een belangrijk beslissingsondersteunend hulpmiddel zijn om het gebruik van deze nieuwe informatie in de patiëntenzorg te vergemakkelijken.

De verschuiving van conventionele empirische dosisaanpassingen naar door het dashboard gefaciliteerde dosering vereist toegang tot de modellen die zijn ontwikkeld tijdens de ontwikkeling van geneesmiddelen of tijdens postmarketingevaluaties. Voorafgaand aan routinematige implementatie in klinisch gebruik, moeten dashboardsystemen echter worden ontworpen om naadloos samen te gaan met de huidige klinische praktijk en het gebruik van deze systemen moet worden geverifieerd door middel van prospectieve klinische onderzoeken die het voordeel van deze aanpak aantonen, en voorlichting over deze systemen zullen beschikbaar moeten worden gesteld aan praktiserende artsen.

Voorlopige gegevens van een retroactief onderzoek, voltooid met behulp van een IFX-dashboardprototype, toonden een overeenstemming van 0,70 tussen de werkelijke dalwaarden en de voorspelde dalwaarden bij gebruik van klinische profielen met laboratoriumwaarnemingen vanaf de eerste onderhoudsinfusie. Het dashboard evalueerde met terugwerkende kracht de doseringsregimes voor de patiënten en adviseerde elke 7-8 weken dosering bij 56% van de patiënten die elke 7-8 weken kregen. Het dashboardsysteem adviseerde een dosisverlaging voor 52% van de proefpersonen en een dosisverhoging voor 38% van de patiënten. Bovendien werden bij 71,4% van de proefpersonen die antilichamen ontwikkelden dosisveranderingen en/of veranderingen in de doseringsfrequentie aanbevolen.

Het dashboardsysteem zal actief monitoren en doseren om een ​​onderhoudsdrug-dalspiegel na te streven nadat de standaard inductieperiode is voltooid. Door patiënten proactief te monitoren en te doseren, hoopt deze studie de frequentie te verminderen van proefpersonen die hun respons verliezen als gevolg van de ontwikkeling van anti-drug-antilichamen en de frequentie te verhogen van proefpersonen die een therapeutisch geneesmiddel bereiken en behouden. Over het algemeen zal het Precision IFX-dashboard dienen als beslissingsondersteunend hulpmiddel voor de clinicus. De arts zal uiteindelijk het juiste doseringsregime voor de patiënt bepalen. Het doseringsregime zal binnen de zorgstandaardrichtlijnen vallen en binnen de richtlijnen en limieten die gewoonlijk in de kliniek worden toegepast en door verzekeringen worden goedgekeurd.