Precision IFX: utilizzo di una dashboard per personalizzare il dosaggio di Infliximab

Gli anticorpi monoclonali terapeutici (MAb) mirati alla via alfa della necrosi tumorale (anti-TNFα, anti-TNF) nel trattamento di malattie immunitarie come l'artrite reumatoide, la psoriasi e le malattie infiammatorie intestinali (IBD) hanno migliorato i risultati clinici a breve e lungo termine. La malattia di Crohn (MC) e la colite ulcerosa (UC), due principali sottotipi di IBD, sono malattie croniche derivanti dalla disregolazione immunitaria in individui geneticamente predisposti. CD e UC sono convenzionalmente trattati con agenti antinfiammatori tra cui terapie a base di aminosalicilato (mesalamine), corticosteroidi e antimetaboliti come analoghi delle purine (azatioprina e 6-mercaptopurina) e metotrexato. Un'alta percentuale di pazienti non risponde o è intollerante a queste terapie e richiede un trattamento con anti-TNF. Tuttavia, nonostante la loro efficacia terapeutica, circa il 20% dei pazienti mostra una risposta nulla o limitata durante la terapia di induzione (non responder primari) e fino al 50% dei responder, il trattamento diventa inefficace durante la terapia di mantenimento nonostante la risposta iniziale (non responder secondari) . Recenti pubblicazioni hanno evidenziato una sostanziale variabilità nell'esposizione e nella risposta del paziente quando le terapie anti-TNF vengono somministrate alla dose di induzione e mantenimento indicata, sostenendo la necessità di personalizzare il dosaggio per tenere conto della variabilità e garantire un'efficacia sicura e sostenibile. L'esposizione subottimale può essere attribuita a un sottodosaggio, alla rapida clearance del farmaco e/o allo sviluppo di anticorpi anti-farmaco (ADA) e può provocare una perdita di risposta primaria o secondaria (LOR). Identificare la dose efficace di un individuo e regolare le dosi di anti-TNF nel corso del trattamento per mantenere concentrazioni efficaci non è intuitivo.

È stato dimostrato che il dosaggio guidato da software controlla efficacemente le dosi per i singoli pazienti e aumenta l'efficienza nelle cliniche. Il dosaggio adattivo individualizzato utilizzando i modelli PK è stato intrapreso, ma era un processo ad alta intensità di lavoro prima dell'utilizzo dei sistemi dashboard. Esistono già diversi sistemi di dashboard per migliorare il dosaggio nei pazienti pediatrici. L'uso clinico di tali sistemi è ancora limitato, in parte a causa della mancanza di familiarità con i dashboard, della comunicazione inefficace al personale clinico sull'uso e sui vantaggi di tali sistemi per facilitare il processo decisionale e delle risorse necessarie per utilizzare la modellazione per personalizzare completamente il trattamento . Tuttavia, nel caso di pazienti pediatrici, in particolare per quei pazienti dosati in base alla corporatura (ad es. mg/kg o mg/m2), l'esposizione al farmaco in pediatria è spesso sostanzialmente inferiore rispetto ai pazienti adulti, rendendo queste metriche di dosaggio particolarmente difficili per i pazienti con basso peso corporeo o pediatrici, come è stato dimostrato per infliximab. Ciò suggerisce che i pazienti pediatrici trarrebbero potenzialmente il massimo beneficio dal dosaggio individualizzato.

Fino a poco tempo fa, l'uso efficace delle concentrazioni di farmaci e dei biomarcatori era limitato dalla mancanza di strumenti di supporto decisionale che consentissero ai medici di integrare i dati dei pazienti e generare raccomandazioni terapeutiche. L'implementazione del dosaggio bayesiano adattivo nella clinica non ha ancora ottenuto un'ampia accettazione e richiede un'attenta valutazione e test. Tuttavia, è stato dimostrato che la previsione bayesiana aumenta sostanzialmente il numero di pazienti i cui livelli minimi di fenitoina rientravano nell'intervallo target e migliora gli esiti clinici nei pazienti oncologici pediatrici. Van Lent-Evers ha scoperto che l'uso del dosaggio adattativo bayesiano degli aminoglicosidi offerto ha comportato una maggiore efficacia antibiotica, un ricovero più breve e una ridotta incidenza di nefrotossicità. Gli autori hanno anche riscontrato costi di trattamento inferiori nei pazienti a cui è stato somministrato il dosaggio utilizzando approcci bayesiani. Recentemente sono stati sviluppati numerosi sistemi di dashboard per migliorare il trattamento in oncologia pediatrica e malattie infettive, sebbene questi non abbiano ancora ottenuto un uso clinico diffuso.

Dal punto di vista di un medico, sarebbe estremamente vantaggioso poter ottimizzare l'esposizione di MAbs nei pazienti che ricevono queste terapie per il controllo della malattia. L'avvento dei dosaggi di concentrazione di farmaci e ADA disponibili in commercio ha effettivamente migliorato la comprensione del motivo per cui i pazienti non rispondono o perdono la risposta durante il mantenimento. Con il dosaggio convenzionale basato sul peso (sull'etichetta), i ricercatori ipotizzano che tutti i pazienti risolvano le terapie anti-TNF alla stessa velocità e non tengono conto della variabilità interindividuale. Un modello che seleziona la dose di induzione corretta sulla base di variabili cliniche che alterano la clearance e consente ai medici di aggiustare la dose nel mantenimento in quanto l'attività della malattia, il peso e le concentrazioni del farmaco fluttuano nel corso della malattia non sarebbe solo utile ma anche economico. Coerentemente con il potenziale vantaggio dei dashboard, una recente valutazione ha rilevato che il dosaggio individualizzato di infliximab ha ridotto i costi di trattamento rispetto al dosaggio convenzionale.

Attualmente per infliximab, i pazienti vengono aumentati da 5 mg/kg a 10 mg/kg e senza necessariamente considerare che un paziente potrebbe trarre beneficio dal solo aumento a 6 mg/kg per mantenere le concentrazioni terapeutiche basate sulle previsioni del cruscotto. Inoltre potrebbe essere necessario prendere in considerazione un cambiamento di frequenza nel dosaggio (ad esempio, da ogni 8 settimane a ogni 4 o 6 settimane) piuttosto che un aumento della dose che comporta costi significativamente maggiori rispetto a infusioni più frequenti. Piuttosto che aspettare che un paziente si dichiari un fallimento del dosaggio indicato, i modelli predittivi possono garantire che i ricercatori stiano dosando correttamente in anticipo e siano proattivi e flessibili con i regimi di dosaggio.

L'obiettivo finale della medicina di precisione è utilizzare nuove informazioni per ottimizzare la terapia per i singoli pazienti in modo che i pazienti siano trattati con la giusta dose del farmaco giusto al momento giusto. Questo approccio ha lo scopo di massimizzare i benefici e minimizzare i rischi. La ricerca ha fornito una grande quantità di nuove informazioni, ma gli operatori sanitari non sono sempre attrezzati per raccogliere e gestire queste informazioni nell'ambito della cura del paziente. Pertanto, i sistemi di dashboard possono fornire un importante strumento di supporto decisionale per facilitare l'uso di queste nuove informazioni nella cura del paziente.

Il passaggio dagli aggiustamenti empirici convenzionali della dose al dosaggio facilitato da dashboard richiederà l'accesso ai modelli sviluppati durante lo sviluppo del farmaco o durante le valutazioni post-marketing. Tuttavia, prima dell'implementazione di routine nell'uso clinico, i sistemi dashboard dovranno essere progettati per integrarsi perfettamente con la pratica clinica attuale e l'uso di questi sistemi dovrà essere verificato da studi clinici prospettici che mostrino i vantaggi di questo approccio e la formazione su questi i sistemi dovranno essere messi a disposizione dei medici praticanti.

I dati preliminari di uno studio retroattivo completato utilizzando un prototipo di dashboard IFX hanno mostrato una concordanza di 0,70 dei valori minimi effettivi con i valori minimi previsti quando si utilizzano profili clinici con osservazioni di laboratorio dalla prima infusione di mantenimento. Il dashboard ha valutato retroattivamente i regimi di dosaggio per i pazienti e ha raccomandato la somministrazione ogni 7-8 settimane nel 56% dei pazienti che hanno ricevuto ogni 7-8 settimane. Il sistema dashboard ha raccomandato una riduzione della dose per il 52% dei soggetti e un aumento della dose per il 38% dei pazienti. Inoltre, al 71,4% dei soggetti che hanno sviluppato anticorpi sono stati raccomandati cambiamenti della dose e/o della frequenza della somministrazione.

Il sistema dashboard monitorerà e doserà attivamente per raggiungere un livello minimo di mantenimento del farmaco dopo il completamento del periodo di induzione standard. Monitorando e dosando in modo proattivo i pazienti, questo studio spera di ridurre la frequenza dei soggetti che perdono la risposta a causa dello sviluppo di anticorpi anti-farmaco e di aumentare la frequenza dei soggetti che raggiungono e mantengono il farmaco terapeutico. Nel complesso, il dashboard Precision IFX fungerà da strumento di supporto decisionale per il medico. Il medico determinerà infine il regime di dosaggio appropriato da utilizzare per il paziente. Il regime di dosaggio rientrerà nelle linee guida standard di cura e nelle linee guida e nei limiti solitamente praticati in clinica e autorizzati dalle assicurazioni.