Precision IFX: Bruk av et dashbord for å individualisere Infliximab-dosering

Terapeutiske monoklonale antistoffer (MAbs) rettet mot tumornekrose alfa-banen (anti-TNFα, anti-TNF) i behandlingen av immunsykdommer som revmatoid artritt, psoriasis og inflammatoriske tarmsykdommer (IBD) har forbedret kort- og langsiktige kliniske resultater. Crohns sykdom (CD) og ulcerøs kolitt (UC), to hovedsubtyper av IBD, er kroniske sykdommer som skyldes immunforstyrrelser hos genetisk følsomme individer. CD og UC behandles konvensjonelt med antiinflammatoriske midler inkludert aminosalicylatbaserte terapier (mesalaminer), kortikosteroider og antimetabolitter som purinanaloger (azatioprin og 6-merkaptopurin) og metotreksat. En høy prosentandel av pasientene responderer ikke eller er intolerante overfor disse terapiene og krever behandling med anti-TNF. Til tross for deres terapeutiske effekt viser imidlertid omtrent 20 % av pasientene ingen eller begrenset respons under induksjonsterapi (primære ikke-respondere), og hos opptil 50 % av pasientene som responderer, blir behandlingen ineffektiv under vedlikeholdsbehandling til tross for initial respons (sekundære ikke-respondere) . Nyere publikasjoner har understreket betydelig variasjon i pasienteksponering og -respons når anti-TNF-terapier administreres med den merkede induksjons- og vedlikeholdsdosen, noe som støtter behovet for å individualisere doseringen for å ta hensyn til variasjonen og sikre sikker og bærekraftig effekt. Suboptimal eksponering kan tilskrives underdosering, rask legemiddelclearance og/eller utvikling av anti-medikamentantistoffer (ADA) og kan resultere i primært eller sekundært tap av respons (LOR). Det er ikke intuitivt å identifisere en persons effektive dose og justere dosene av anti-TNF i løpet av behandlingen for å opprettholde effektive konsentrasjoner.

Programvareveiledet dosering har vist seg å effektivt kontrollere doser for individuelle pasienter og øke effektiviteten i klinikker. Individualisert adaptiv dosering ved bruk av PK-modeller har blitt utført, men var en arbeidskrevende prosess før bruk av dashbordsystemer. Det finnes allerede flere dashbordsystemer for å forbedre doseringen hos pediatriske pasienter. Klinisk bruk av slike systemer er fortsatt begrenset, delvis på grunn av manglende kjennskap til instrumentbord, ineffektiv kommunikasjon til praktiserende klinisk personale om bruken og fordelene med slike systemer for å lette beslutningstaking, og ressursene som kreves for å bruke modellering for å individualisere behandlingen fullt ut. . Men når det gjelder pediatriske pasienter, spesielt for de pasientene som doseres basert på kroppsstørrelse (f. mg/kg eller mg/m2), er legemiddeleksponeringen i pediatri ofte betydelig lavere enn hos voksne pasienter, noe som gjør disse doseringsmålene spesielt vanskelige for pasienter med lav kroppsvekt eller pediatri, som har blitt vist for infliksimab. Dette antyder at pediatriske pasienter potensielt vil få størst utbytte av individualisert dosering.

Inntil nylig har effektiv bruk av legemiddelkonsentrasjoner og biomarkører vært begrenset av mangelen på beslutningsstøtteverktøy som lar leger integrere pasientdata og generere behandlingsanbefalinger. Implementering av adaptiv Bayesian-dosering i klinikken har ennå ikke fått bred aksept, og krever nøye evaluering og testing. Bayesianske prognoser har imidlertid vist seg å øke antallet pasienter med bunnnivåer av fenytoin betraktelig innenfor målområdet og forbedre kliniske resultater hos pediatriske onkologiske pasienter. Van Lent-Evers fant i det hele tatt at bruken av Bayesiansk adaptiv dosering av aminoglykosider som tilbys resulterte i høyere antibiotikaeffektivitet, kortere sykehusinnleggelse og redusert forekomst av nefrotoksisitet. Forfatterne fant også lavere behandlingskostnader hos pasienter som ble dosert ved bruk av Bayesianske tilnærminger. Det har vært en rekke dashbordsystemer utviklet nylig for å forbedre behandling innen pediatrisk onkologi og infeksjonssykdommer, selv om disse ennå ikke har fått utbredt klinisk bruk.

Fra en klinikers perspektiv vil det være svært fordelaktig å kunne optimalisere eksponeringen av MAbs hos pasienter som mottar disse terapiene for sykdomskontroll. Fremkomsten av kommersielt tilgjengelige medikament- og ADA-konsentrasjonsanalyser har faktisk forbedret forståelsen av hvorfor pasienter ikke reagerer eller mister respons mens de er i vedlikehold. Med konvensjonell vektbasert (på etikett) dosering, antar etterforskerne at alle pasienter fjerner anti-TNF-terapier med samme hastighet og ikke tar hensyn til interindividuell variasjon. En modell som velger riktig induksjonsdose basert på kliniske variabler som endrer clearance og lar klinikere dosejustere i vedlikehold ettersom sykdomsaktiviteten, vekten og medikamentkonsentrasjonene svinger i løpet av sykdommen, ville ikke bare være nyttig, men også økonomisk. I samsvar med den potensielle fordelen med dashbord, fant en nylig evaluering individualisert infliksimab-dosering reduserte behandlingskostnadene sammenlignet med konvensjonell dosering.

For øyeblikket for infliksimab økes pasientene fra 5 mg/kg til 10 mg/kg og uten å nødvendigvis vurdere at en pasient kan ha nytte av å bare øke til 6 mg/kg for å opprettholde terapeutiske konsentrasjoner basert på spådommer på dashbordet. Dessuten kan det være at en frekvensendring i dosering (f.eks. fra hver 8. uke til hver 4. eller 6. uke) bør vurderes i stedet for doseeskalering som medfører betydelig høyere kostnader enn hyppigere infusjoner. I stedet for å vente på at en pasient skal erklære seg selv som en svikt i den angitte doseringen, kan prediktive modeller sikre at etterforskerne doserer riktig på forhånd og er proaktive og fleksible med doseringsregimer.

Det endelige målet med presisjonsmedisin er å utnytte ny informasjon for å optimere behandlingen for enkeltpasienter slik at pasientene blir behandlet med riktig dose av riktig legemiddel til rett tid. Denne tilnærmingen er ment å maksimere fordelene og minimere risikoen. Forskning har gitt et vell av ny informasjon, men helsepersonell er ikke alltid rustet til å samle inn og administrere denne informasjonen i pasientomsorgen. Derfor kan dashbordsystemer være et viktig beslutningsstøtteverktøy for å lette bruken av denne nye informasjonen i pasientbehandlingen.

Skiftet fra konvensjonelle empiriske dosejusteringer til dashboard-tilrettelagt dosering vil kreve tilgang til modellene som er utviklet under legemiddelutvikling eller under evalueringer etter markedsføring. Men før rutineimplementering i klinisk bruk, vil dashbordsystemer måtte utformes for å smelte sammen med gjeldende klinisk praksis, og bruken av disse systemene må verifiseres av prospektive kliniske studier som viser fordelen med denne tilnærmingen, og opplæring om disse systemer vil måtte gjøres tilgjengelig for praktiserende leger.

Foreløpige data fra en retroaktiv studie fullført ved bruk av en IFX-dashbordprototype viste at det var 0,70 samsvar mellom faktiske bunnverdier med anslåtte bunnverdier ved bruk av kliniske profiler med laboratorieobservasjoner fra den første vedlikeholdsinfusjonen. Dashbordet evaluerte retroaktivt doseringsregimer for pasientene og anbefalte dosering hver 7.-8. uke hos 56 % av pasientene som fikk hver 7.-8. uke. Dashboardsystemet anbefalte en dosereduksjon for 52 % av forsøkspersonene og doseøkning for 38 % av pasientene. I tillegg ble 71,4 % av forsøkspersonene som utviklet antistoffer anbefalt doseendringer og/eller endringer i doseringsfrekvensen.

Dashboardsystemet vil aktivt overvåke og dosere for å målrette et bunnnivå for vedlikeholdsmedisin etter at standard induksjonsperioden er fullført. Ved å proaktivt overvåke og dosere pasienter, håper denne studien å redusere frekvensen av individer som mister respons på grunn av anti-legemiddelantistoffutvikling og å øke frekvensen av individer som oppnår og opprettholder terapeutisk medisin. Totalt sett vil Precision IFX-dashbordet fungere som et beslutningsstøtteverktøy for klinikeren. Klinikeren vil til slutt bestemme det passende doseringsregimet som skal brukes for pasienten. Doseringsregimet vil være innenfor standard-of-care retningslinjer og innenfor retningslinjer og grenser som vanligvis praktiseres i klinikken og autorisert av forsikringer.