Precision IFX: Använda en instrumentbräda för att anpassa Infliximab-doseringen

Terapeutiska monoklonala antikroppar (MAbs) som riktar sig mot tumörnekros alfa-vägen (anti-TNFα, anti-TNF) vid behandling av immunsjukdomar såsom reumatoid artrit, psoriasis och inflammatoriska tarmsjukdomar (IBD) har förbättrat kort- och långsiktiga kliniska resultat. Crohns sjukdom (CD) och ulcerös kolit (UC), två huvudsubtyper av IBD, är kroniska sjukdomar som beror på immunförändringar hos genetiskt känsliga individer. CD och UC behandlas konventionellt med antiinflammatoriska medel inklusive aminosalicylatbaserade terapier (mesalaminer), kortikosteroider och antimetaboliter såsom purinanaloger (azatioprin och 6-merkaptopurin) och metotrexat. En hög andel av patienterna svarar inte eller är intoleranta mot dessa behandlingar och kräver behandling med anti-TNF. Men trots sin terapeutiska effekt uppvisar cirka 20 % av patienterna inget eller begränsat svar under induktionsterapi (primära icke-svarare) och hos upp till 50 % av patienter som svarar, blir behandlingen ineffektiv under underhållsbehandling trots initialt svar (sekundära icke-svarare) . Nyligen publicerade publikationer har understrukit avsevärd variation i patientexponering och respons när anti-TNF-terapier administreras med den märkta induktions- och underhållsdosen, vilket stöder behovet av att individualisera doseringen för att ta hänsyn till variationen och säkerställa säker och hållbar effekt. Suboptimal exponering kan tillskrivas underdosering, snabb läkemedelsclearning och/eller utveckling av anti-läkemedelsantikroppar (ADA) och kan resultera i primär eller sekundär responsförlust (LOR). Att identifiera en individs effektiva dos och justera doserna av anti-TNF under behandlingsförloppet för att upprätthålla effektiva koncentrationer är inte intuitivt.

Programvarustyrd dosering har visat sig effektivt kontrollera doser för enskilda patienter och öka effektiviteten på kliniker. Individuell adaptiv dosering med hjälp av PK-modeller har genomförts men var en arbetskrävande process innan instrumentbrädan användes. Det finns redan flera instrumentpanelsystem för att förbättra doseringen hos pediatriska patienter. Klinisk användning av sådana system är fortfarande begränsad, delvis på grund av bristande förtrogenhet med instrumentpaneler, ineffektiv kommunikation till praktiserande klinisk personal om användningen och fördelarna med sådana system för att underlätta beslutsfattande och de resurser som krävs för att använda modellering för att helt individualisera behandlingen . Men när det gäller pediatriska patienter, särskilt för de patienter som doseras baserat på kroppsstorlek (t. mg/kg eller mg/m2), är läkemedelsexponeringen i pediatrik ofta avsevärt lägre än hos vuxna patienter, vilket gör dessa doseringsmått särskilt svåra för patienter med låg kroppsvikt eller pediatrik, vilket har visats för infliximab. Detta tyder på att pediatriska patienter potentiellt skulle få störst nytta av individualiserad dosering.

Fram till nyligen har effektiv användning av läkemedelskoncentrationer och biomarkörer begränsats av bristen på beslutsstödsverktyg som gör det möjligt för läkare att integrera patientdata och generera behandlingsrekommendationer. Implementering av adaptiv Bayesian-dosering på kliniken har ännu inte vunnit bred acceptans och kräver noggrann utvärdering och testning. Bayesiansk prognoser har dock visat sig avsevärt öka antalet patienter vars dalvärden för fenytoin låg inom målintervallet och förbättra kliniska resultat hos pediatriska onkologiska patienter. Van Lent-Evers fann överhuvudtaget att användningen av Bayesian adaptiv dosering av aminoglykosider som erbjuds resulterade i högre antibiotikaeffektivitet, kortare sjukhusvistelse och minskad förekomst av nefrotoxicitet. Författarna fann också lägre behandlingskostnader hos patienter som doserades med Bayesianska metoder. Det har nyligen utvecklats ett antal instrumentpanelsystem för att förbättra behandlingen inom pediatrisk onkologi och infektionssjukdomar, även om dessa ännu inte har fått någon omfattande klinisk användning.

Ur en läkares perspektiv skulle det vara mycket fördelaktigt att kunna optimera exponeringen av MAbs hos patienter som får dessa behandlingar för sjukdomskontroll. Tillkomsten av kommersiellt tillgängliga läkemedels- och ADA-koncentrationsanalyser har verkligen förbättrat förståelsen för varför patienter inte svarar eller tappar respons under underhåll. Med konventionell viktbaserad (på etikett) dosering gör forskarna antagandet att alla patienter klarar anti-TNF-terapier i samma takt och inte tar hänsyn till interindividuell variation. En modell som väljer den korrekta induktionsdosen baserat på kliniska variabler som ändrar clearance och gör det möjligt för läkare att dosjustera i underhållet eftersom sjukdomsaktivitet, vikt och läkemedelskoncentrationer fluktuerar under sjukdomsförloppet skulle inte bara vara till hjälp utan också ekonomiskt. I överensstämmelse med de potentiella fördelarna med instrumentpaneler fann en nyligen genomförd utvärdering att individualiserad infliximab-dosering minskade behandlingskostnaderna jämfört med konventionell dosering.

För närvarande för infliximab eskaleras patienter från 5 mg/kg till 10 mg/kg och utan att nödvändigtvis beakta att en patient kan dra nytta av att bara öka till 6 mg/kg för att bibehålla terapeutiska koncentrationer baserat på instrumentpanelens förutsägelser. Dessutom kan det vara så att en frekvensändring av doseringen (t.ex. från var 8:e vecka till var 4:e eller 6:e ​​vecka) bör övervägas snarare än dosökning som medför betydligt mer kostnad än mer frekventa infusioner. Istället för att vänta på att en patient ska förklara sig misslyckad med den indikerade doseringen, kan prediktiva modeller säkerställa att utredarna doserar korrekt i förväg och är proaktiva och flexibla med doseringsregimer.

Det yttersta målet med precisionsmedicin är att använda ny information för att optimera behandlingen för enskilda patienter så att patienterna behandlas med rätt dos av rätt läkemedel vid rätt tidpunkt. Detta tillvägagångssätt syftar till att maximera nyttan och minimera risken. Forskning har gett en mängd ny information, men vårdgivare är inte alltid utrustade för att samla in och hantera denna information i patientvårdsmiljön. Därför kan instrumentpanelsystem utgöra ett viktigt beslutsstödsverktyg för att underlätta användningen av denna nya information i patientvården.

Skiftet från konventionella empiriska dosjusteringar till instrumentbräda underlättad dosering kommer att kräva tillgång till de modeller som utvecklats under läkemedelsutveckling eller under utvärderingar efter marknadsföring. Men innan rutinimplementering i klinisk användning kommer instrumentpanelssystem att behöva utformas för att smälta samman med nuvarande klinisk praxis och användningen av dessa system kommer att behöva verifieras genom framtida kliniska prövningar som visar fördelarna med detta tillvägagångssätt och utbildning om dessa system måste göras tillgängliga för praktiserande läkare.

Preliminära data från en retroaktiv studie slutförd med en prototyp av IFX-instrumentbrädan visade att det fanns 0,70 överensstämmelse mellan faktiska dalvärden med prognostiserade dalvärden vid användning av kliniska profiler med laboratorieobservationer från den första underhållsinfusionen. Instrumentpanelen utvärderade retroaktivt doseringsregimer för patienterna och rekommenderade dosering var 7-8:e vecka till 56 % av patienterna som fick var 7-8:e vecka. Instrumentpanelssystemet rekommenderade en dosminskning för 52 % av försökspersonerna och en doshöjning för 38 % av patienterna. Dessutom rekommenderades dosförändringar och/eller dosförändringar för 71,4 % av försökspersonerna som utvecklade antikroppar.

Instrumentpanelssystemet kommer aktivt att övervaka och dosera för att nå en lågnivå för underhåll av läkemedel efter att standardinduktionsperioden är klar. Genom att proaktivt övervaka och dosera patienter, hoppas denna studie att minska frekvensen av patienter som tappar svar på grund av anti-läkemedelsantikroppsutveckling och att öka frekvensen av patienter som uppnår och upprätthåller terapeutiskt läkemedel. Sammantaget kommer Precision IFX-instrumentbrädan att fungera som ett beslutsstödsverktyg för läkaren. Klinikern kommer i slutändan att bestämma den lämpliga doseringsregimen som ska användas för patienten. Doseringsregimen kommer att ligga inom standard-of-care-riktlinjerna och inom riktlinjer och gränser som vanligtvis tillämpas på kliniken och godkänns av försäkringar.