Precision IFX: uso de un tablero para individualizar la dosis de infliximab

Los anticuerpos monoclonales (MAb) terapéuticos dirigidos a la vía de la necrosis tumoral alfa (anti-TNFα, anti-TNF) en el tratamiento de enfermedades inmunitarias como la artritis reumatoide, la psoriasis y las enfermedades inflamatorias del intestino (EII) han mejorado los resultados clínicos a corto y largo plazo. La enfermedad de Crohn (CD) y la colitis ulcerosa (UC), dos subtipos principales de EII, son enfermedades crónicas que resultan de la desregulación inmunológica en individuos genéticamente susceptibles. La CD y la CU se tratan convencionalmente con agentes antiinflamatorios que incluyen terapias basadas en aminosalicilato (mesalaminas), corticosteroides y antimetabolitos como los análogos de purina (azatioprina y 6-mercaptopurina) y metotrexato. Un alto porcentaje de pacientes no responden o son intolerantes a estas terapias y requieren tratamiento con anti-TNF. Sin embargo, a pesar de su eficacia terapéutica, aproximadamente el 20 % de los pacientes muestran una respuesta nula o limitada durante la terapia de inducción (no respondedores primarios) y hasta en un 50 % de los respondedores, el tratamiento se vuelve ineficaz durante la terapia de mantenimiento a pesar de la respuesta inicial (no respondedores secundarios). . Publicaciones recientes han subrayado la variabilidad sustancial en la exposición y respuesta del paciente cuando las terapias anti-TNF se administran a la dosis de inducción y mantenimiento indicada en la etiqueta, lo que respalda la necesidad de individualizar la dosificación para tener en cuenta la variabilidad y garantizar una eficacia segura y sostenible. La exposición subóptima se puede atribuir a la dosificación insuficiente, la eliminación rápida del fármaco y/o el desarrollo de anticuerpos antidrogas (ADA) y puede provocar una pérdida de respuesta (LOR) primaria o secundaria. Identificar la dosis efectiva de un individuo y ajustar las dosis de anti-TNF durante el curso del tratamiento para mantener concentraciones efectivas no es intuitivo.

Se ha demostrado que la dosificación guiada por software controla eficazmente las dosis para pacientes individuales y aumenta la eficiencia en las clínicas. Se ha llevado a cabo la dosificación adaptativa individualizada usando modelos PK, pero era un proceso laborioso antes de usar los sistemas de tablero. Ya existen varios sistemas de panel para mejorar la dosificación en pacientes pediátricos. El uso clínico de dichos sistemas aún es limitado, en parte debido a la falta de familiaridad con los tableros, la comunicación ineficaz con el personal clínico en ejercicio sobre el uso y los beneficios de dichos sistemas para facilitar la toma de decisiones y los recursos necesarios para usar modelos para individualizar completamente el tratamiento. . Sin embargo, en el caso de pacientes pediátricos, particularmente para aquellos pacientes que reciben dosis según el tamaño corporal (p. mg/kg o mg/m2), la exposición al fármaco en pediatría suele ser sustancialmente inferior a la de los pacientes adultos, lo que hace que estas métricas de dosificación sean particularmente difíciles para pacientes con bajo peso corporal o pediatría, como se ha demostrado con infliximab. Esto sugiere que los pacientes pediátricos obtendrían potencialmente el mayor beneficio de la dosificación individualizada.

Hasta hace poco, el uso eficaz de concentraciones de fármacos y biomarcadores se ha visto limitado por la falta de herramientas de apoyo a la toma de decisiones que permitan a los médicos integrar los datos de los pacientes y generar recomendaciones de tratamiento. La implementación de la dosificación bayesiana adaptativa en la clínica aún no ha ganado una amplia aceptación y requiere una evaluación y prueba cuidadosas. Sin embargo, se ha demostrado que el pronóstico bayesiano aumenta sustancialmente el número de pacientes cuyos niveles mínimos de fenitoína estaban dentro del rango objetivo y mejora los resultados clínicos en pacientes oncológicos pediátricos. Van Lent-Evers encontró que el uso de la dosificación adaptativa bayesiana de aminoglucósidos ofrecidos dio como resultado una mayor eficacia antibiótica, una hospitalización más corta y una menor incidencia de nefrotoxicidad. Los autores también encontraron costos de tratamiento más bajos en pacientes que recibieron dosis utilizando enfoques bayesianos. Recientemente se han desarrollado varios sistemas de tablero para mejorar el tratamiento en oncología pediátrica y enfermedades infecciosas, aunque aún no han ganado un uso clínico generalizado.

Desde la perspectiva de un médico, sería muy ventajoso poder optimizar la exposición de MAbs en pacientes que reciben estas terapias para el control de la enfermedad. El advenimiento de los ensayos de concentración de ADA y fármacos disponibles comercialmente ha mejorado la comprensión de por qué los pacientes no responden o pierden la respuesta durante el mantenimiento. Con la dosificación convencional basada en el peso (en la etiqueta), los investigadores asumen que todos los pacientes eliminan las terapias anti-TNF al mismo ritmo y no tienen en cuenta la variabilidad interindividual. Un modelo que seleccione la dosis de inducción correcta en función de las variables clínicas que alteran la depuración y permita a los médicos ajustar la dosis en el mantenimiento a medida que la actividad de la enfermedad, el peso y las concentraciones del fármaco fluctúan durante el curso de la enfermedad no solo sería útil sino también económico. De acuerdo con la ventaja potencial de los tableros, una evaluación reciente encontró que la dosificación individualizada de infliximab redujo los costos del tratamiento en comparación con la dosificación convencional.

En la actualidad, para infliximab, los pacientes aumentan de 5 mg/kg a 10 mg/kg y sin considerar necesariamente que un paciente puede beneficiarse simplemente aumentando a 6 mg/kg para mantener las concentraciones terapéuticas según las predicciones del tablero. Además, podría ser que se deba considerar un cambio de frecuencia en la dosificación (p. ej., de cada 8 semanas a cada 4 o 6 semanas) en lugar de aumentar la dosis, lo que conlleva un costo significativamente mayor que las infusiones más frecuentes. En lugar de esperar a que un paciente declare que no cumplió con la dosis indicada, los modelos predictivos pueden garantizar que los investigadores estén dosificando correctamente desde el principio y siendo proactivos y flexibles con los regímenes de dosificación.

El objetivo final de la medicina de precisión es utilizar nueva información para optimizar la terapia para pacientes individuales, de modo que los pacientes reciban la dosis correcta del fármaco correcto en el momento correcto. Este enfoque pretende maximizar el beneficio y minimizar el riesgo. La investigación ha proporcionado una gran cantidad de información nueva, pero los proveedores de atención médica no siempre están equipados para recopilar y administrar esta información en el entorno de atención al paciente. Por lo tanto, los sistemas de tablero pueden proporcionar una importante herramienta de apoyo a la toma de decisiones para facilitar el uso de esta nueva información en la atención al paciente.

El cambio de los ajustes de dosis empíricos convencionales a la dosificación facilitada por un tablero requerirá el acceso a los modelos desarrollados durante el desarrollo del fármaco o durante las evaluaciones posteriores a la comercialización. Sin embargo, antes de la implementación de rutina en el uso clínico, los sistemas de tablero deberán diseñarse para combinarse perfectamente con la práctica clínica actual y el uso de estos sistemas deberá verificarse mediante ensayos clínicos prospectivos que muestren el beneficio de este enfoque y la educación sobre estos. los sistemas tendrán que estar disponibles para los médicos en ejercicio.

Los datos preliminares de un estudio retroactivo completado con un prototipo de tablero IFX mostraron una concordancia de 0,70 de los valores mínimos reales con los valores mínimos pronosticados al usar perfiles clínicos con observaciones de laboratorio de la primera infusión de mantenimiento. El tablero evaluó retroactivamente los regímenes de dosificación para los pacientes y recomendó una dosificación cada 7 u 8 semanas en el 56 % de los pacientes que recibieron cada 7 u 8 semanas. El sistema de tablero recomendó una disminución de la dosis para el 52 % de los sujetos y un aumento de la dosis para el 38 % de los pacientes. Además, al 71,4 % de los sujetos que desarrollaron anticuerpos se les recomendaron cambios de dosis y/o cambios de frecuencia de dosificación.

El sistema del tablero monitoreará y dosificará activamente para alcanzar un nivel mínimo de mantenimiento del fármaco después de que se complete el período de inducción estándar. Al monitorear y dosificar proactivamente a los pacientes, este estudio espera reducir la frecuencia de los sujetos que pierden la respuesta debido al desarrollo de anticuerpos antidrogas y aumentar la frecuencia de los sujetos que obtienen y mantienen el fármaco terapéutico. En general, el panel de Precision IFX servirá como una herramienta de apoyo a la toma de decisiones para el médico. El médico determinará en última instancia el régimen de dosificación apropiado para el paciente. El régimen de dosificación estará dentro de las pautas estándar de atención y dentro de las pautas y los límites que generalmente se practican en la clínica y autorizados por los seguros.