Precision IFX: Použití řídicího panelu k individualizaci dávkování infliximabu

Terapeutické monoklonální protilátky (MAbs) zacílené na alfa dráhu nádorové nekrózy (anti-TNFα, anti-TNF) při léčbě imunitních onemocnění, jako je revmatoidní artritida, psoriáza a zánětlivá onemocnění střev (IBD), zlepšily krátkodobé i dlouhodobé klinické výsledky. Crohnova choroba (CD) a ulcerózní kolitida (UC), dva hlavní podtypy IBD, jsou chronická onemocnění vyplývající z imunitní dysregulace u geneticky náchylných jedinců. CD a UC se běžně léčí pomocí protizánětlivých činidel včetně terapií na bázi aminosalicylátů (mesalaminů), kortikosteroidů a antimetabolitů, jako jsou purinové analogy (azathioprin a 6-merkaptopurin) a methotrexát. Vysoké procento pacientů na tyto terapie nereaguje nebo je netoleruje a vyžaduje léčbu anti-TNF. Navzdory jejich terapeutické účinnosti však přibližně 20 % pacientů nevykazuje žádnou nebo omezenou odpověď během indukční terapie (primární non-respondéři) a až u 50 % respondérů se léčba během udržovací terapie stává neúčinnou i přes počáteční odpověď (sekundární non-respondéři) . Nedávné publikace podtrhly podstatnou variabilitu v expozici a odpovědi pacientů, když jsou anti-TNF terapie podávány ve značené indukční a udržovací dávce, což podporuje potřebu individualizovat dávkování s ohledem na variabilitu a zajistit bezpečnou a udržitelnou účinnost. Suboptimální expozici lze přičíst poddávkování, rychlé clearance léčiva a/nebo vývoji protilátek proti léčivu (ADA) a může vést k primární nebo sekundární ztrátě odpovědi (LOR). Identifikace účinné dávky jednotlivce a úprava dávek anti-TNF v průběhu léčby k udržení účinných koncentrací není intuitivní.

Bylo prokázáno, že softwarově řízené dávkování účinně kontroluje dávky pro jednotlivé pacienty a zvyšuje efektivitu na klinikách. Bylo provedeno individualizované adaptivní dávkování pomocí modelů PK, ale před použitím systémů palubní desky to byl proces náročný na práci. Pro zlepšení dávkování u dětských pacientů již existuje několik systémů palubních desek. Klinické využití takových systémů je stále omezené, částečně kvůli nedostatečné znalosti řídicích panelů, neefektivní komunikaci s praktickým klinickým personálem o použití a výhodách takových systémů pro usnadnění rozhodování a zdrojům potřebným k použití modelování k plné individualizaci léčby. . Nicméně v případě pediatrických pacientů, zejména u těch pacientů, kterým je dávka podávána na základě tělesné velikosti (např. mg/kg nebo mg/m2), je expozice léku v pediatrii často podstatně nižší než u dospělých pacientů, což činí tyto metriky dávkování zvláště obtížné pro pacienty s nízkou tělesnou hmotností nebo pediatry, jak bylo prokázáno u infliximabu. To naznačuje, že dětští pacienti by potenciálně měli největší prospěch z individuálního dávkování.

Až donedávna bylo efektivní využití koncentrací léčiv a biomarkerů omezeno nedostatkem nástrojů na podporu rozhodování, které by lékařům umožňovaly integrovat data pacientů a vytvářet doporučení k léčbě. Implementace adaptivního bayesovského dávkování na klinice dosud nezískala široké přijetí a vyžaduje pečlivé hodnocení a testování. Ukázalo se však, že Bayesovské předpovědi podstatně zvýšily počet pacientů, jejichž minimální hladiny fenytoinu byly v cílovém rozmezí, a zlepšily klinické výsledky u dětských onkologických pacientů. Van Lent-Evers vůbec zjistil, že použití bayesovského adaptivního dávkování nabízených aminoglykosidů vedlo k vyšší antibiotické účinnosti, kratší hospitalizaci a snížení výskytu nefrotoxicity. Autoři také zjistili nižší náklady na léčbu u pacientů, kteří byli dávkováni pomocí Bayesiánských přístupů. V poslední době byla vyvinuta řada systémů palubních desek pro zlepšení léčby v dětské onkologii a infekčních onemocněních, i když tyto dosud nenašly široké klinické využití.

Z pohledu klinického lékaře by bylo velmi výhodné mít možnost optimalizovat expozici MAb u pacientů, kteří dostávají tyto terapie pro kontrolu onemocnění. Nástup komerčně dostupných testů koncentrace léčiva a ADA skutečně zlepšil pochopení toho, proč pacienti nereagují nebo ztrácejí odpověď během údržby. Při konvenčním dávkování založeném na hmotnosti (na štítku) vědci vycházejí z předpokladu, že všichni pacienti ukončí anti-TNF terapie stejnou rychlostí a neberou v úvahu interindividuální variabilitu. Model, který vybírá správnou indukční dávku na základě klinických proměnných, které mění clearance, a umožňuje lékařům upravovat dávku při udržování, jak aktivita onemocnění, hmotnost a koncentrace léčiva kolísají v průběhu onemocnění, by byl nejen užitečný, ale také ekonomický. V souladu s potenciální výhodou dashboardů nedávné hodnocení zjistilo, že individuální dávkování infliximabu snižuje náklady na léčbu ve srovnání s konvenčním dávkováním.

V současné době je u infliximabu pacientům zvyšována dávka z 5 mg/kg na 10 mg/kg, aniž by bylo nutné uvažovat o tom, že pro pacienta může mít prospěch z pouhého zvýšení na 6 mg/kg, aby se udržely terapeutické koncentrace na základě předpovědí z palubní desky. Navíc by se mohlo stát, že by se měla zvážit změna frekvence v dávkování (např. z každých 8 týdnů na každé 4 nebo 6 týdnů) spíše než zvyšování dávky, které přináší podstatně vyšší náklady než častější infuze. Namísto čekání na to, až pacient prohlásí, že selhal indikované dávkování, mohou prediktivní modely zajistit, že vyšetřovatelé dávkují správně předem a jsou proaktivní a flexibilní s režimy dávkování.

Konečným cílem precizní medicíny je využít nové informace k optimalizaci terapie pro jednotlivé pacienty tak, aby pacienti byli léčeni správnou dávkou správného léku ve správný čas. Tento přístup má maximalizovat užitek a minimalizovat riziko. Výzkum přinesl množství nových informací, ale poskytovatelé zdravotní péče nejsou vždy vybaveni ke sběru a správě těchto informací v prostředí péče o pacienty. Systémy palubních desek tak mohou poskytnout důležitý nástroj pro podporu rozhodování, který usnadní použití těchto nových informací v péči o pacienty.

Posun od konvenčních empirických úprav dávek k dávkování usnadněnému pomocí řídicího panelu bude vyžadovat přístup k modelům vyvinutým během vývoje léčiva nebo během hodnocení po uvedení přípravku na trh. Před rutinní implementací v klinickém použití však bude nutné navrhnout systémy palubních desek tak, aby hladce splynuly se současnou klinickou praxí, a použití těchto systémů bude muset být ověřeno prospektivními klinickými studiemi, které prokazují přínos tohoto přístupu, a osvětou o nich. systémy budou muset být zpřístupněny praktickým lékařům.

Předběžná data retroaktivní studie dokončené pomocí prototypu přístrojové desky IFX ukázala, že při použití klinických profilů s laboratorními pozorováními z první udržovací infuze byla 0,70 shoda skutečných minimálních hodnot s předpokládanými minimálními hodnotami. Panel retroaktivně vyhodnotil dávkovací režimy pro pacienty a doporučil dávkování každých 7-8 týdnů u 56 % pacientů, kteří dostávali každých 7-8 týdnů. Systém palubní desky doporučil snížení dávky u 52 % subjektů a zvýšení dávky u 38 % pacientů. Navíc u 71,4 % subjektů, u kterých se vytvořily protilátky, byly doporučeny změny dávky a/nebo změny frekvence dávkování.

Systém palubní desky bude po dokončení standardní indukční periody aktivně monitorovat a dávkovat tak, aby cílil na udržovací minimální hladinu léku. Tato studie doufá, že proaktivním monitorováním a dávkováním pacientům sníží frekvenci subjektů ztrácejících odpověď v důsledku vývoje protilátek proti léčivu a zvýší frekvenci subjektů, které dosáhnou a udrží terapeutické léčivo. Celkově bude řídicí panel Precision IFX sloužit jako nástroj pro podporu rozhodování pro lékaře. Lékař nakonec určí vhodný dávkovací režim pro pacienta. Dávkovací režim bude v rámci standardních pokynů pro péči a v rámci pokynů a limitů obvykle praktikovaných na klinice a schválených pojišťovnami.