Präzisions-IFX: Verwendung eines Dashboards zur Individualisierung der Infliximab-Dosierung

Therapeutische monoklonale Antikörper (MAbs), die auf den Tumornekrose-Alpha-Signalweg (Anti-TNFα, Anti-TNF) bei der Behandlung von Immunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Psoriasis und entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) abzielen, haben die kurz- und langfristigen klinischen Ergebnisse verbessert. Morbus Crohn (CD) und Colitis ulcerosa (UC), zwei Hauptsubtypen von IBD, sind chronische Krankheiten, die aus einer Fehlregulation des Immunsystems bei genetisch anfälligen Personen resultieren. CD und UC werden herkömmlicherweise unter Verwendung von entzündungshemmenden Mitteln behandelt, einschließlich Therapien auf Aminosalicylatbasis (Mesalamine), Corticosteroide und Antimetaboliten wie Purinanaloga (Azathioprin und 6-Mercaptopurin) und Methotrexat. Ein hoher Prozentsatz der Patienten spricht auf diese Therapien nicht an oder verträgt sie nicht und erfordert eine Behandlung mit Anti-TNF. Trotz ihrer therapeutischen Wirksamkeit zeigen jedoch ungefähr 20 % der Patienten während der Induktionstherapie kein oder nur ein begrenztes Ansprechen (primäre Non-Responder) und bei bis zu 50 % der Responder wird die Behandlung während der Erhaltungstherapie trotz anfänglichem Ansprechen unwirksam (sekundäre Non-Responder). . Jüngste Veröffentlichungen haben die erhebliche Variabilität der Patientenexposition und des Ansprechens unterstrichen, wenn Anti-TNF-Therapien mit der angegebenen Induktions- und Erhaltungsdosis verabreicht werden, was die Notwendigkeit einer individuellen Dosierung unterstützt, um die Variabilität zu berücksichtigen und eine sichere und nachhaltige Wirksamkeit zu gewährleisten. Eine suboptimale Exposition kann auf eine Unterdosierung, eine schnelle Arzneimittel-Clearance und/oder die Entwicklung von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) zurückgeführt werden und kann zu einem primären oder sekundären Ansprechverlust (LOR) führen. Das Identifizieren der wirksamen Dosis einer Person und das Anpassen der Anti-TNF-Dosen im Verlauf der Behandlung, um wirksame Konzentrationen aufrechtzuerhalten, ist nicht intuitiv.

Es hat sich gezeigt, dass die softwaregesteuerte Dosierung die Dosen für einzelne Patienten effektiv steuert und die Effizienz in Kliniken erhöht. Eine individualisierte adaptive Dosierung unter Verwendung von PK-Modellen wurde durchgeführt, war jedoch vor der Verwendung von Dashboard-Systemen ein arbeitsintensiver Prozess. Es gibt bereits mehrere Dashboard-Systeme zur Verbesserung der Dosierung bei pädiatrischen Patienten. Die klinische Nutzung solcher Systeme ist immer noch begrenzt, teilweise aufgrund mangelnder Vertrautheit mit Dashboards, ineffektiver Kommunikation mit dem praktizierenden klinischen Personal über die Verwendung und den Nutzen solcher Systeme zur Erleichterung der Entscheidungsfindung und die Ressourcen, die für die Verwendung von Modellen zur vollständigen Individualisierung der Behandlung erforderlich sind . Bei pädiatrischen Patienten jedoch, insbesondere bei Patienten, deren Dosierung auf der Grundlage der Körpergröße (z. mg/kg oder mg/m2), ist die Arzneimittelexposition in der Pädiatrie oft wesentlich geringer als bei erwachsenen Patienten, was diese Dosierungsmetriken für Patienten mit niedrigem Körpergewicht oder Pädiatrie besonders schwierig macht, wie für Infliximab gezeigt wurde. Dies deutet darauf hin, dass pädiatrische Patienten möglicherweise den größten Nutzen aus einer individualisierten Dosierung ziehen würden.

Bis vor kurzem war die effektive Nutzung von Arzneimittelkonzentrationen und Biomarkern durch das Fehlen von Entscheidungsunterstützungsinstrumenten eingeschränkt, die es Ärzten ermöglichen, Patientendaten zu integrieren und Behandlungsempfehlungen zu erstellen. Die Implementierung der adaptiven Bayes'schen Dosierung in der Klinik hat noch keine breite Akzeptanz gefunden und erfordert eine sorgfältige Bewertung und Prüfung. Es hat sich jedoch gezeigt, dass die Bayes'sche Prognose die Anzahl der Patienten, deren Phenytoin-Talspiegel innerhalb des Zielbereichs lagen, erheblich erhöht und die klinischen Ergebnisse bei pädiatrischen Onkologiepatienten verbessert. Van Lent-Evers fand überhaupt heraus, dass die Anwendung der angebotenen Bayes'schen adaptiven Dosierung von Aminoglykosiden zu einer höheren antibiotischen Wirksamkeit, kürzeren Krankenhausaufenthalten und einem geringeren Auftreten von Nephrotoxizität führte. Die Autoren fanden auch niedrigere Behandlungskosten bei Patienten, die nach Bayes'schen Ansätzen dosiert wurden. In letzter Zeit wurde eine Reihe von Dashboard-Systemen entwickelt, um die Behandlung in der pädiatrischen Onkologie und bei Infektionskrankheiten zu verbessern, obwohl diese noch keine weit verbreitete klinische Anwendung gefunden haben.

Aus der Sicht eines Klinikers wäre es sehr vorteilhaft, die Exposition von MAbs bei Patienten, die diese Therapien zur Krankheitskontrolle erhalten, optimieren zu können. Das Aufkommen von im Handel erhältlichen Medikamenten- und ADA-Konzentrationsassays hat in der Tat zu einem verbesserten Verständnis dafür geführt, warum Patienten während der Erhaltungstherapie nicht ansprechen oder das Ansprechen verlieren. Bei herkömmlicher gewichtsbasierter Dosierung (auf dem Etikett) gehen die Forscher davon aus, dass alle Patienten die Anti-TNF-Therapien mit der gleichen Rate eliminieren, und berücksichtigen nicht die interindividuelle Variabilität. Ein Modell, das die richtige Induktionsdosis basierend auf klinischen Variablen auswählt, die die Clearance verändern, und es Ärzten ermöglicht, die Dosis während der Erhaltungstherapie anzupassen, wenn die Krankheitsaktivität, das Gewicht und die Arzneimittelkonzentrationen im Verlauf der Krankheit schwanken, wäre nicht nur hilfreich, sondern auch wirtschaftlich. In Übereinstimmung mit dem potenziellen Vorteil von Dashboards ergab eine kürzlich durchgeführte Bewertung, dass die individualisierte Infliximab-Dosierung die Behandlungskosten im Vergleich zur konventionellen Dosierung reduziert.

Derzeit werden die Patienten für Infliximab von 5 mg/kg auf 10 mg/kg eskaliert, ohne unbedingt zu berücksichtigen, dass ein Patient von einer einfachen Erhöhung auf 6 mg/kg profitieren könnte, um basierend auf den Dashboard-Vorhersagen therapeutische Konzentrationen aufrechtzuerhalten. Darüber hinaus könnte es sein, dass eine Häufigkeitsänderung der Dosierung (z. B. von alle 8 Wochen auf alle 4 oder 6 Wochen) eher in Betracht gezogen werden sollte als eine Dosiseskalation, die erheblich mehr Kosten verursacht als häufigere Infusionen. Anstatt darauf zu warten, dass ein Patient erklärt, dass er die angegebene Dosierung nicht eingehalten hat, können Vorhersagemodelle sicherstellen, dass die Prüfärzte von vornherein die richtige Dosierung vornehmen und bei den Dosierungsschemata proaktiv und flexibel vorgehen.

Das ultimative Ziel der Präzisionsmedizin ist es, neue Informationen zu nutzen, um die Therapie für einzelne Patienten zu optimieren, damit Patienten zur richtigen Zeit mit der richtigen Dosis des richtigen Medikaments behandelt werden. Dieser Ansatz soll den Nutzen maximieren und das Risiko minimieren. Die Forschung hat eine Fülle neuer Informationen geliefert, aber Gesundheitsdienstleister sind nicht immer in der Lage, diese Informationen in der Patientenversorgung zu sammeln und zu verwalten. Daher können Dashboard-Systeme ein wichtiges Entscheidungsunterstützungstool darstellen, um die Verwendung dieser neuen Informationen in der Patientenversorgung zu erleichtern.

Der Wechsel von konventionellen empirischen Dosisanpassungen zu einer Dashboard-unterstützten Dosierung wird den Zugang zu den Modellen erfordern, die während der Arzneimittelentwicklung oder während Post-Marketing-Evaluierungen entwickelt wurden. Vor der routinemäßigen Implementierung in den klinischen Einsatz müssen Dashboard-Systeme jedoch so konzipiert werden, dass sie sich nahtlos in die aktuelle klinische Praxis einfügen, und die Verwendung dieser Systeme muss durch prospektive klinische Studien, die den Nutzen dieses Ansatzes zeigen, und Aufklärung darüber verifiziert werden Die Systeme müssen den praktizierenden Ärzten zur Verfügung gestellt werden.

Vorläufige Daten einer rückwirkenden Studie, die unter Verwendung eines IFX-Dashboard-Prototyps durchgeführt wurde, zeigten eine Übereinstimmung der tatsächlichen Talwerte mit den prognostizierten Talwerten von 0,70, wenn klinische Profile mit Laborbeobachtungen von der ersten Erhaltungsinfusion verwendet wurden. Das Dashboard wertete rückwirkend die Dosierungsschemata für die Patienten aus und empfahl eine Dosierung alle 7–8 Wochen bei 56 % der Patienten, die alle 7–8 Wochen erhielten. Das Dashboard-System empfahl bei 52 % der Probanden eine Dosisverringerung und bei 38 % der Patienten eine Dosiserhöhung. Darüber hinaus wurden 71,4 % der Probanden, die Antikörper entwickelten, Dosisänderungen und/oder Änderungen der Dosierungshäufigkeit empfohlen.

Das Dashboard-System überwacht und dosiert aktiv, um nach Abschluss der standardmäßigen Induktionsphase einen Erhaltungs-Medikamenten-Talspiegel anzustreben. Durch die proaktive Überwachung und Dosierung von Patienten hofft diese Studie, die Häufigkeit von Probanden zu verringern, die aufgrund der Entwicklung von Anti-Drogen-Antikörpern die Reaktion verlieren, und die Häufigkeit von Probanden zu erhöhen, die ein therapeutisches Medikament erhalten und erhalten. Insgesamt dient das Precision IFX-Dashboard als Entscheidungshilfe für den Kliniker. Der Arzt wird letztendlich das geeignete Dosierungsschema für den Patienten bestimmen. Das Dosierungsschema wird innerhalb der Standard-Versorgungsrichtlinien und innerhalb der Richtlinien und Grenzen liegen, die normalerweise in Kliniken praktiziert und von Versicherungen genehmigt werden.