Precision IFX: Kojelaudan käyttäminen infliksimabin annostuksen yksilöimiseen

Terapeuttiset monoklonaaliset vasta-aineet (MAb:t), jotka kohdistuvat kasvainnekroosi alfa -reittiin (anti-TNFα, anti-TNF) immuunisairauksien, kuten nivelreuman, psoriaasin ja tulehduksellisten suolistosairauksien (IBD) hoidossa, ovat parantaneet lyhyen ja pitkän aikavälin kliinisiä tuloksia. Crohnin tauti (CD) ja haavainen paksusuolitulehdus (UC), kaksi IBD:n pääalatyyppiä, ovat kroonisia sairauksia, jotka johtuvat geneettisesti herkkien yksilöiden immuunihäiriöstä. CD ja UC hoidetaan perinteisesti käyttämällä anti-inflammatorisia aineita, mukaan lukien aminosalisylaattipohjaiset hoidot (mesalamiinit), kortikosteroidit ja antimetaboliitit, kuten puriinianalogit (atsatiopriini ja 6-merkaptopuriini) ja metotreksaatti. Suuri osa potilaista ei reagoi näihin hoitoihin tai he eivät siedä niitä ja tarvitsevat anti-TNF-hoitoa. Terapeuttisesta tehokkuudestaan ​​huolimatta noin 20 %:lla potilaista ei ole lainkaan tai rajoitettu vastetta induktiohoidon aikana (ensisijaiset ei-vasteiset) ja jopa 50 %:lla vasteen saaneista hoito tulee tehotonta ylläpitohoidon aikana alkuperäisestä vasteesta huolimatta (toissijaiset ei-vasteiset). . Viimeaikaiset julkaisut ovat korostaneet huomattavaa vaihtelua potilaan altistuksessa ja vasteessa, kun anti-TNF-hoitoja annetaan merkityillä aloitus- ja ylläpitoannoksilla, mikä tukee tarvetta yksilöidä annostus vaihteluiden huomioon ottamiseksi ja turvallisen ja kestävän tehon varmistamiseksi. Suboptimaalinen altistuminen voi johtua aliannostuksesta, nopeasta lääkkeen puhdistumisesta ja/tai lääkevasta-aineiden (ADA) kehittymisestä, ja se voi johtaa primaariseen tai sekundaariseen vasteen menettämiseen (LOR). Yksilön tehokkaan annoksen tunnistaminen ja anti-TNF-annosten säätäminen hoidon aikana tehokkaiden pitoisuuksien ylläpitämiseksi ei ole intuitiivista.

Ohjelmistoohjatun annostelun on osoitettu säätelevän tehokkaasti yksittäisten potilaiden annoksia ja lisäävän klinikoiden tehokkuutta. Yksilöllinen mukautuva annostelu PK-malleilla on tehty, mutta se oli työvoimavaltainen prosessi ennen kojelautajärjestelmien käyttöä. Lapsipotilaiden annostelun parantamiseksi on jo olemassa useita kojelautajärjestelmiä. Tällaisten järjestelmien kliininen käyttö on edelleen rajallista, mikä johtuu osittain siitä, että kojetauluja ei tunneta, kommunikointia harjoittavalle kliiniselle henkilökunnalle ei ole tehokasta tällaisten järjestelmien käytöstä ja eduista päätöksenteon helpottamiseksi, sekä resursseista, joita tarvitaan mallinnuksen käyttämiseen hoidon täysin yksilöllistämiseen. . Kuitenkin, jos on kyse lapsipotilaista, erityisesti niille potilaille, jotka on annosteltu kehon koon mukaan (esim. mg/kg tai mg/m2), lääkealtistus lapsipotilailla on usein huomattavasti pienempi kuin aikuispotilailla, mikä tekee näistä annostusmittareista erityisen vaikeita potilaille, joilla on pieni ruumiinpaino tai lapsipotilaat, kuten infliksimabilla on osoitettu. Tämä viittaa siihen, että lapsipotilaat voisivat saada suurimman hyödyn yksilöllisestä annostelusta.

Viime aikoihin asti lääkepitoisuuksien ja biomarkkerien tehokasta käyttöä on rajoittanut päätöksenteon tukityökalujen puute, jonka avulla lääkärit voisivat integroida potilastietoja ja laatia hoitosuosituksia. Adaptiivisen Bayesian-annostuksen käyttöönotto klinikalla ei ole vielä saanut laajaa hyväksyntää, ja se vaatii huolellista arviointia ja testausta. Bayesilaisen ennusteen on kuitenkin osoitettu lisäävän merkittävästi niiden potilaiden määrää, joiden fenytoiinin minimitasot olivat tavoitealueella, ja parantavan kliinisiä tuloksia lasten onkologisilla potilailla. Van Lent-Evers havaitsi ollenkaan, että tarjottujen bayesilaisten mukautuvan aminoglykosidien annostelun käyttö johti korkeampaan antibioottitehokkuuteen, lyhyempään sairaalahoitoon ja vähensi munuaistoksisuuden ilmaantuvuutta. Kirjoittajat havaitsivat myös alhaisemmat hoitokustannukset potilailla, joille annosteltiin Bayesin lähestymistapoja. Viime aikoina on kehitetty useita kojelautajärjestelmiä lasten onkologian ja tartuntatautien hoidon parantamiseksi, vaikka ne eivät ole vielä saavuttaneet laajaa kliinistä käyttöä.

Kliinikon näkökulmasta olisi erittäin edullista kyetä optimoimaan MAb-altistus potilailla, jotka saavat näitä hoitoja taudin hallintaan. Kaupallisesti saatavien lääke- ja ADA-konsentraatiomääritysten tulo on todellakin parantanut ymmärrystä siitä, miksi potilaat eivät reagoi tai he menettävät vastetta ylläpidon aikana. Tavanomaisessa painoon perustuvassa (etiketissä) annostelussa tutkijat olettavat, että kaikki potilaat poistavat anti-TNF-hoidot samalla nopeudella eivätkä ota huomioon yksilöiden välistä vaihtelua. Malli, joka valitsee oikean induktioannoksen kliinisten muuttujien perusteella, jotka muuttavat puhdistumaa ja sallii kliinikoiden säätää annosta ylläpidossa, koska sairauden aktiivisuus, paino ja lääkepitoisuudet vaihtelevat sairauden aikana, ei olisi vain hyödyllinen vaan myös taloudellinen. Kojetaulujen mahdollisen edun mukaisesti äskettäisessä arvioinnissa havaittiin, että yksilöllinen infliksimabiannostus pienensi hoitokustannuksia tavanomaiseen annostukseen verrattuna.

Tällä hetkellä infliksimabia käytettäessä potilaiden annos nostetaan 5 mg/kg:sta 10 mg/kg:aan ottamatta huomioon, että potilas voi hyötyä vain nostamisesta 6 mg/kg:aan terapeuttisten pitoisuuksien ylläpitämiseksi kojelaudan ennusteiden perusteella. Lisäksi saattaa olla, että annostiheyden muutosta (esim. 8 viikon välein 4 tai 6 viikon välein) tulisi harkita annoksen nostamisen sijaan, mikä aiheuttaa huomattavasti enemmän kustannuksia kuin useammin suoritettavat infuusiot. Sen sijaan, että odottaisi, että potilas ilmoittaa epäonnistuneensa osoitetussa annostelussa, ennustavat mallit voivat varmistaa, että tutkijat antavat oikein etukäteen ja ovat ennakoivia ja joustavia annostusohjelmien suhteen.

Tarkkuuslääketieteen perimmäisenä tavoitteena on hyödyntää uutta tietoa hoidon optimoimiseksi yksittäisille potilaille, jotta potilaat saavat hoitoa oikealla annoksella oikeaa lääkettä oikeaan aikaan. Tämä lähestymistapa on tarkoitettu maksimoimaan hyödyt ja minimoimaan riskit. Tutkimus on tuonut runsaasti uutta tietoa, mutta terveydenhuollon tarjoajat eivät aina ole valmiita keräämään ja hallitsemaan näitä tietoja potilaiden hoitoympäristössä. Näin ollen kojelautajärjestelmät voivat tarjota tärkeän päätöksenteon tukityökalun, joka helpottaa näiden uusien tietojen käyttöä potilaiden hoidossa.

Siirtyminen tavanomaisista empiirisistä annossäädöistä kojelaudalla ohjattuun annosteluun edellyttää pääsyä lääkekehityksen tai markkinoille tulon jälkeisten arvioiden aikana kehitettyihin malleihin. Ennen rutiininomaista käyttöönottoa kliinisessä käytössä kojelautajärjestelmät on kuitenkin suunniteltava siten, että ne sulautuvat saumattomasti nykyiseen kliiniseen käytäntöön, ja näiden järjestelmien käyttö on varmistettava tulevilla kliinisillä tutkimuksilla, jotka osoittavat tämän lähestymistavan hyödyn, ja koulutusta näistä asioista. järjestelmät on asetettava toimivien lääkäreiden saataville.

Alustavat tiedot retroaktiivisesta tutkimuksesta, joka saatiin päätökseen käyttämällä IFX-kojelaudan prototyyppiä, osoittivat, että todellisten pohja-arvojen vastaavuus oli 0,70 ennustettujen vähimmäisarvojen kanssa käytettäessä kliinisiä profiileja ja laboratoriohavaintoja ensimmäisestä ylläpitoinfuusion jälkeen. Kojelaudassa arvioitiin takautuvasti potilaiden annostusohjelmat ja suositeltiin 7–8 viikon annostusta 56 %:lle potilaista, jotka saivat 7–8 viikon välein. Kojelautajärjestelmä suositteli annoksen pienentämistä 52 %:lle koehenkilöistä ja annoksen nostamista 38 %:lle potilaista. Lisäksi 71,4 %:lle potilaista, joille kehittyi vasta-aineita, suositeltiin annoksen ja/tai annostustiheyden muutoksia.

Kojelautajärjestelmä tarkkailee ja annostelee aktiivisesti ylläpitolääkkeen alimmalle tasolle, kun normaali induktiojakso on päättynyt. Proaktiivisesti seuraamalla ja annostelemalla potilaita tässä tutkimuksessa toivotaan vähentävän niiden potilaiden esiintymistiheyttä, jotka menettävät vasteen lääkkeiden vastaisten vasta-aineiden kehittymisen vuoksi, ja lisäävän terapeuttisen lääkkeen saamisen ja ylläpitämisen määrää. Kaiken kaikkiaan Precision IFX -kojelauta toimii päätöksenteon tukityökaluna kliinikolle. Lääkäri päättää lopulta potilaalle sopivan annosteluohjelman. Annostusohjelma tulee noudattaa tavanomaisia ​​hoito-ohjeita ja ohjeita ja rajoja, joita tavallisesti harjoitetaan klinikalla ja jotka ovat vakuutusten hyväksymiä.