Precision IFX: Brug af et instrumentbræt til at individualisere Infliximab-dosis

Terapeutiske monoklonale antistoffer (MAb'er) rettet mod tumornekrose alfa-vejen (anti-TNFα, anti-TNF) i behandlingen af ​​immunsygdomme såsom reumatoid arthritis, psoriasis og inflammatoriske tarmsygdomme (IBD) har forbedret kort- og langsigtede kliniske resultater. Crohns sygdom (CD) og colitis ulcerosa (UC), to hovedundertyper af IBD, er kroniske sygdomme, der skyldes immunforstyrrelser hos genetisk følsomme individer. CD og UC behandles konventionelt med antiinflammatoriske midler, herunder aminosalicylatbaserede terapier (mesalaminer), kortikosteroider og antimetabolitter såsom purinanaloger (azathioprin og 6-mercaptopurin) og methotrexat. En høj procentdel af patienterne reagerer ikke eller er intolerante over for disse behandlinger og kræver behandling med anti-TNF. På trods af deres terapeutiske effekt viser cirka 20 % af patienterne ingen eller begrænset respons under induktionsterapi (primære non-responders), og hos op til 50 % af de respondere, bliver behandlingen ineffektiv under vedligeholdelsesbehandling på trods af initial respons (sekundære non-responders). . Nylige publikationer har understreget betydelig variabilitet i patienteksponering og respons, når anti-TNF-terapier administreres ved den mærkede induktions- og vedligeholdelsesdosis, hvilket understøtter behovet for at individualisere doseringen for at tage højde for variabiliteten og sikre sikker og bæredygtig effekt. Suboptimal eksponering kan tilskrives underdosering, hurtig lægemiddelclearance og/eller udvikling af anti-lægemiddelantistoffer (ADA) og kan resultere i primært eller sekundært tab af respons (LOR). Det er ikke intuitivt at identificere en persons effektive dosis og justere doserne af anti-TNF i løbet af behandlingen for at opretholde effektive koncentrationer.

Softwarestyret dosering har vist sig effektivt at kontrollere doser til individuelle patienter og øge effektiviteten i klinikker. Individuel adaptiv dosering ved hjælp af PK-modeller er blevet gennemført, men var en arbejdskrævende proces forud for brug af instrumentbrætsystemer. Der findes allerede adskillige dashboard-systemer til at forbedre doseringen til pædiatriske patienter. Klinisk brug af sådanne systemer er stadig begrænset, delvist på grund af manglende kendskab til dashboards, ineffektiv kommunikation til praktiserende klinisk personale om brugen og fordelene ved sådanne systemer for at lette beslutningstagningen og de ressourcer, der kræves for at bruge modellering til fuldt ud at individualisere behandlingen . Men i tilfælde af pædiatriske patienter, især for de patienter, der er doseret baseret på kropsstørrelse (f. mg/kg eller mg/m2), er lægemiddeleksponeringen i pædiatri ofte væsentligt lavere end hos voksne patienter, hvilket gør disse doseringsmålinger særligt vanskelige for patienter med lav kropsvægt eller pædiatri, som det er blevet vist for infliximab. Dette tyder på, at pædiatriske patienter potentielt ville opnå den største fordel ved individualiseret dosering.

Indtil for nylig har effektiv brug af lægemiddelkoncentrationer og biomarkører været begrænset af manglen på beslutningsstøtteværktøjer, der gør det muligt for læger at integrere patientdata og generere behandlingsanbefalinger. Implementering af adaptiv Bayesiansk dosering i klinikken har endnu ikke opnået bred accept og kræver omhyggelig evaluering og testning. Bayesiansk prognose har imidlertid vist sig at øge antallet af patienter, hvis laveste phenytoin-niveauer var inden for målområdet væsentligt, og forbedre de kliniske resultater hos pædiatriske onkologiske patienter. Van Lent-Evers fandt overhovedet ud af, at brugen af ​​Bayesiansk adaptiv dosering af tilbudt aminoglykosider resulterede i højere antibiotikaeffektivitet, kortere hospitalsindlæggelse og reduceret forekomst af nefrotoksicitet. Forfatterne fandt også lavere behandlingsomkostninger hos patienter, der blev doseret ved hjælp af Bayesianske metoder. Der har været en række dashboard-systemer udviklet for nylig til forbedring af behandling inden for pædiatrisk onkologi og infektionssygdomme, selvom disse endnu ikke har fået udbredt klinisk anvendelse.

Fra en klinikers perspektiv ville det være yderst fordelagtigt at være i stand til at optimere eksponeringen af ​​MAbs hos patienter, der modtager disse terapier til sygdomskontrol. Fremkomsten af ​​kommercielt tilgængelige lægemiddel- og ADA-koncentrationsassays har faktisk forbedret forståelsen af, hvorfor patienter ikke reagerer eller mister respons under vedligeholdelse. Med konventionel vægtbaseret (på etiket) dosering antager efterforskerne, at alle patienter udbedre anti-TNF-terapier med samme hastighed og ikke tager højde for interindividuel variabilitet. En model, der vælger den korrekte induktionsdosis baseret på kliniske variabler, der ændrer clearance og giver klinikere mulighed for at dosisjustere i vedligeholdelse, da sygdomsaktivitet, vægt og lægemiddelkoncentrationer svinger i løbet af sygdomsforløbet, ville ikke kun være nyttig, men også økonomisk. I overensstemmelse med den potentielle fordel ved dashboards fandt en nylig evaluering, at individualiseret infliximab-dosering reducerede behandlingsomkostningerne sammenlignet med konventionel dosering.

På nuværende tidspunkt for infliximab eskaleres patienterne fra 5 mg/kg til 10 mg/kg og uden nødvendigvis at overveje, at en patient kan drage fordel af blot at øge til 6 mg/kg for at opretholde terapeutiske koncentrationer baseret på dashboards forudsigelser. Desuden kan det være, at en frekvensændring i dosering (f.eks. fra hver 8. uge til hver 4. eller 6. uge) bør overvejes frem for en dosisoptrapning, som medfører væsentligt flere omkostninger end hyppigere infusioner. I stedet for at vente på, at en patient erklærer sig selv for en fejl i den angivne dosering, kan prædiktive modeller sikre, at efterforskerne doserer korrekt på forhånd og er proaktive og fleksible med doseringsregimer.

Det ultimative mål med præcisionsmedicin er at udnytte ny information til at optimere behandlingen for den enkelte patient, så patienterne bliver behandlet med den rigtige dosis af det rigtige lægemiddel på det rigtige tidspunkt. Denne tilgang har til formål at maksimere fordelene og minimere risikoen. Forskning har givet et væld af ny information, men sundhedsudbydere er ikke altid udstyret til at indsamle og administrere disse oplysninger i patientplejemiljøet. Dashboardsystemer kan således udgøre et vigtigt beslutningsstøtteværktøj til at lette brugen af ​​denne nye information i patientbehandlingen.

Skiftet fra konventionelle empiriske dosisjusteringer til dashboard-faciliteret dosering vil kræve adgang til de modeller, der er udviklet under lægemiddeludvikling eller under evalueringer efter markedsføring. Inden rutineimplementering i klinisk brug skal dashboard-systemer dog designes til at smelte sammen med den nuværende kliniske praksis, og brugen af ​​disse systemer skal verificeres af prospektive kliniske forsøg, der viser fordelene ved denne tilgang, og uddannelse om disse systemer skal stilles til rådighed for praktiserende læger.

Foreløbige data fra et retroaktivt studie gennemført ved hjælp af en IFX dashboard-prototype viste, at der var 0,70 overensstemmelse af faktiske bundværdier med forudsagte bundværdier ved brug af kliniske profiler med laboratorieobservationer fra den første vedligeholdelsesinfusion. Dashboardet evaluerede retroaktivt doseringsregimer for patienterne og anbefalede dosering hver 7.-8. uge hos 56 % af patienterne, som fik hver 7.-8. uge. Dashboardsystemet anbefalede en dosisreduktion for 52 % af forsøgspersonerne og en dosisforøgelse for 38 % af patienterne. Derudover fik 71,4 % af forsøgspersonerne, som udviklede antistoffer, anbefalede dosisændringer og/eller ændringer i dosishyppigheden.

Dashboardsystemet vil aktivt overvåge og dosere for at målrette et bundniveau for vedligeholdelseslægemidlet, efter at standardinduktionsperioden er afsluttet. Ved proaktivt at overvåge og dosere patienter håber denne undersøgelse at reducere hyppigheden af ​​forsøgspersoner, der mister respons på grund af anti-lægemiddel-antistofudvikling, og at øge frekvensen af ​​forsøgspersoner, der opnår og opretholder terapeutisk lægemiddel. Samlet set vil Precision IFX-dashboardet tjene som et beslutningsstøtteværktøj for klinikeren. Klinikeren vil i sidste ende bestemme det passende doseringsregime, der skal bruges til patienten. Doseringsregimet vil være inden for standard-of-care retningslinjer og inden for retningslinjer og grænser, der normalt praktiseres i klinikken og er godkendt af forsikringer.