LCL161加托泊替康用于复发/难治性小细胞肺癌和特定妇科恶性肿瘤患者

纳入标准：

• 剂量递增部分：必须有复发/难治性 SCLC 或妇科恶性肿瘤的组织学诊断，拓扑替康可用于这些疾病。
• 剂量扩展部分：必须有复发/难治性 SCLC 或卵巢癌的组织学诊断，拓扑替康将用于这些癌症。
• 患者必须有复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的证据，并且之前必须接受过基于铂类/紫杉烷类的化疗方案，除非有禁忌症。 只有患有铂类耐药疾病（铂类化疗后 < 6 个月内复发）的患者才有资格。
• SCLC 患者必须接受过以铂类为基础的化疗，除非有禁忌症。
• 患者必须在任何筛查程序之前提供书面知情同意书。
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 的可测量或不可测量（但可评估）疾病（Eisenhauer 等人，2009 年）
• 所需的基线实验室状态：
• 血红蛋白≥90 克/升（9 克/分升）
• 血小板 ≥100 x 109/L (100,000/mm3)
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.5 x 109/L (1500/mm3)
• 血清总胆红素≤1.5 x 正常值上限 (ULN)（在已知患有吉尔伯特综合征的患者中，总胆红素≤3.0 x ULN，直接胆红素≤1.5 x ULN）
• 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤ 2.5 x ULN，但肝脏肿瘤受累的患者必须具有 ALT 和 AST ≤ 5 x ULN
• 肌酐清除率 ≥ 50 mL/min，（通过 Cockcroft-Gault 方法测量）：
• ≥18岁
• 吞咽和保留口服药物的能力
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态评分为 0 或 1。
• 预期寿命≥12周
• 有育龄女性伴侣的男性患者和育龄女性患者在参与研究期间和研究药物末次给药后的 6 个月内需要使用两种可接受的避孕方法，包括一种屏障方法。 男性患者在参与研究期间也必须避免捐献精子。
• 能够理解本研究的性质并遵守研究程序和实验室测试。

排除标准：

• 如果放射和/或手术已经完成并且 1 个月后通过计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 进行的随访评估表明疾病稳定 (SD)，并且患者不需要皮质类固醇或酶诱导抗癫痫药物治疗中枢神经系统疾病。 SCLC 患者应在进入研究前的最后 2 个月内进行脑成像。
• 在转移环境中给予超过 3 种先前的细胞毒性化疗方案。
• 对铂敏感的二线卵巢癌患者。
• 最近化疗时间≤21 天且毒性未解决美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE v4.03 ≥2 级（脱发除外）
• 在 LCL161 首次给药前使用研究药物 ≤21 天或 5 个半衰期（以较短者为准）。 对于 5 个半衰期≤21 天的研究药物，研究药物终止和 LCL161 给药之间需要至少 14 天
• 可能改变口服药物吸收的胃肠道功能受损或胃肠道疾病
• 进入研究前 ≤ 3 周的大手术或 ≤ 7 天的小手术。 导管放置后无需等待。
• 目前正在接受长期（>14 天）皮质类固醇治疗的患者，剂量为每天 ≥ 10 mg 泼尼松（或其糖皮质激素等效物），或任何其他在开始研究药物前不能中断的慢性免疫抑制治疗
• 目前正在接受仅通过细胞色素 P450 (CYP) 3A4/5 (CYP3A4/5) 代谢且治疗指数窄或为强 CYP2C8 抑制剂的药物治疗的患者；或正在接受具有 QT 延长风险且是 CYP3A 底物的药物治疗。 服用其他 CYP2C8-或 CYP3A4/5-相互作用药物的患者应谨慎使用。
• 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭、不受控制的心绞痛、严重不受控制的室性心律失常，或急性缺血或主动传导系统异常的心电图证据（见附录 B），男性 QTc 间期延长至 >450 毫秒或 >470 毫秒，对于女性，基线心电图 (ECG) 根据机构标准或以下任何一项：
• 室性心动过速的病史或存在
• 不稳定心房颤动的存在;患有稳定性心房颤动的患者符合资格，前提是他们不符合任何其他心脏排除标准。
• 有临床意义的静息心动过缓 (<50 bpm)
• 心绞痛或急性心肌梗塞 ≤ 3 个月前开始研究药物
• 其他有临床意义的心脏病（例如，有症状的充血性心力衰竭、不受控制的心律失常或高血压）
• 怀孕（β-人绒毛膜促性腺激素 [β-HCG] 阳性）或哺乳期患者。
• 有生育能力的女性，定义为所有生理上能够怀孕的女性，除非她们在给药期间和研究治疗后至少 6 个月内使用高效避孕方法。 非常有效的方法包括：
• 完全戒酒或
• 男性伴侣或女性绝育或
• 以下任意两项的组合（a+b 或 a+c 或 b+c）：
• 使用口服、注射或植入激素避孕方法
• 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)
• 避孕的屏障方法：男性伴侣的避孕套或带有杀精剂泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂的封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）。

注意：允许绝经后妇女参加本研究。 如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄适当，有血管舒缩症状史）或至少 6 周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，仅当通过后续激素水平评估确认其生殖状态时，才认为该妇女不具有生育能力。

• 宽视野放疗（包括治疗性放射性同位素，如锶 89）在开始研究药物前 ≤ 28 天或有限视野放疗进行姑息治疗 ≤ 7 天，或尚未从此类治疗的副作用中恢复
• 人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎或丙型肝炎的已知诊断不允许遵守协议的心理、家庭、社会或地理条件。