LCL161 Plus Топотекан для пациентов с рецидивирующим/рефрактерным мелкоклеточным раком легкого и некоторыми гинекологическими злокачественными новообразованиями

Критерии включения:

• Часть увеличения дозы: Должен иметь гистологический диагноз рецидивирующего / рефрактерного SCLC или гинекологического злокачественного новообразования, для которого будет показан топотекан.
• Часть увеличения дозы: Должен иметь гистологический диагноз рецидивирующего / рефрактерного SCLC или рака яичников, для которых будет показан топотекан.
• Пациенты должны иметь признаки рецидива эпителиального рака яичников, фаллопиевых труб или первичного рака брюшины и должны ранее получать химиотерапию на основе платины/таксана, если нет противопоказаний. Только пациенты с резистентным к платине заболеванием (рецидив < 6 месяцев после химиотерапии на основе платины) имеют право на участие.
• Пациенты с SCLC должны получать химиотерапию на основе платины, если нет противопоказаний.
• Пациенты должны дать письменное информированное согласие до проведения любых процедур скрининга.
• Измеряемое или неизмеримое (но поддающееся оценке) заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1 (Eisenhauer et al. 2009)
• Требуемый базовый статус лаборатории:
• Гемоглобин ≥90 г/л (9 г/дл)
• Тромбоциты ≥100 x 109/л (100 000/мм3)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 109/л (1500/мм3)
• Общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​х верхней границы нормы (ВГН) (у пациентов с известным синдромом Жильбера общий билирубин ≤3,0 х ВГН, с прямым билирубином ≤1,5 ​​х ВГН)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 х ВГН, за исключением пациентов с опухолевым поражением печени, у которых должны быть АЛТ и АСТ ≤5 х ВГН
• Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (измеренный по методу Кокрофта-Голта):
• Возраст ≥18 лет
• Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Оценка состояния эффективности 0 или 1.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель
• Пациенты мужского пола с партнершами детородного возраста и пациентки женского пола детородного возраста должны использовать две формы приемлемой контрацепции, включая один барьерный метод, во время их участия в исследовании и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Пациенты мужского пола также должны воздерживаться от донорства спермы во время участия в исследовании.
• Способность понимать характер этого исследования и соблюдать процедуры исследования и лабораторные тесты.

Критерий исключения:

• Пациенты с метастазами в головной мозг могут быть включены в исследование, если лучевая терапия и/или операция были завершены, а последующая оценка с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) через 1 месяц демонстрирует стабильную болезнь (СД), и пациенту не требуется кортикостероиды или противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты, при заболеваниях центральной нервной системы. Пациентам с SCLC следует провести визуализацию головного мозга в течение последних 2 месяцев до включения в исследование.
• Более 3 предшествующих схем цитотоксической химиотерапии, проведенных в условиях метастазирования.
• Пациенты с раком яичников второй линии, чувствительные к препаратам платины.
• Самая последняя химиотерапия ≤21 дня и нерешенные токсические эффекты. Общие критерии терминологии Национального института рака для нежелательных явлений (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥2 (кроме алопеции)
• Использование исследуемого препарата ≤21 дня или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы LCL161. Для исследуемых препаратов, для которых 5 периодов полувыведения составляет ≤21 дня, требуется минимум 14 дней между прекращением приема исследуемого препарата и введением LCL161.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут изменить всасывание пероральных препаратов.
• Обширная операция ≤3 недель или малая хирургия ≤7 дней до включения в исследование. После установки катетера не требуется ожидания.
• Пациенты, которые в настоящее время получают длительное (> 14 дней) лечение кортикостероидами в дозе ≥10 мг преднизолона (или его глюкокортикоидного эквивалента) в день или любое другое длительное иммуносупрессивное лечение, которое нельзя прекратить до начала приема исследуемого препарата.
• Пациенты, которые в настоящее время получают лечение препаратами, которые метаболизируются исключительно через цитохром P450 (CYP) 3A4/5 (CYP3A4/5) и имеют узкий терапевтический индекс или являются сильными ингибиторами CYP2C8; или получают лечение агентами, которые несут риск удлинения интервала QT и являются субстратами CYP3A. Следует соблюдать осторожность у пациентов, принимающих другие препараты, взаимодействующие с CYP2C8 или CYP3A4/5.
• Сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии или электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы (см. Приложение B), удлинение интервала QTc до >450 мс у мужчин или> 470 мс для женщин на исходной электрокардиограмме (ЭКГ) в соответствии с установленным стандартом или любым из следующих:
• История или наличие желудочковой тахиаритмии
• Наличие нестабильной мерцательной аритмии; пациенты со стабильной мерцательной аритмией имеют право на участие, если они не соответствуют ни одному из других кардиологических критериев исключения.
• Клинически значимая брадикардия в покое (<50 ударов в минуту)
• Стенокардия или острый инфаркт миокарда ≤3 месяцев до начала приема исследуемого препарата
• Другие клинически значимые заболевания сердца (например, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, неконтролируемая аритмия или артериальная гипертензия)
• Пациенты, которые беременны (положительный бета-человеческий хорионический гонадотропин [β-ХГЧ]) или кормят грудью.
• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время приема препарата и в течение как минимум 6 месяцев после исследуемого лечения. К высокоэффективным методам относятся:
• Полное воздержание или
• Мужской партнер или женская стерилизация или
• Комбинация любых двух из следующих (a+b или a+c или b+c):
• Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции.
• Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
• Барьерные методы контрацепции: презерватив для партнера-мужчины или окклюзионный колпачок (диафрагма или шейный/сводчатый колпачки) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.

Примечание: к участию в этом исследовании допускаются женщины в постменопаузе. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее 6 недель назад. В случае только овариэктомии женщина считается неспособной к деторождению только тогда, когда ее репродуктивный статус подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.

• Широкопольная лучевая терапия (включая терапевтические радиоизотопы, такие как стронций-89), назначаемая за ≤28 дней, или ограниченная радиация для паллиативной терапии за ≤7 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии
• Известный диагноз вируса иммунодефицита человека, гепатита В или гепатита С. Психологические, семейные, социальные или географические условия, которые не позволяют соблюдать протокол.