LCL161 Plus Topotekan u pacjentów z nawracającym/opornym na leczenie drobnokomórkowym rakiem płuca i wybranymi nowotworami ginekologicznymi

Kryteria przyjęcia:

• Porcja zwiększająca dawkę: Musi mieć histologiczne rozpoznanie nawracającego/opornego na leczenie SCLC lub nowotworu ginekologicznego, w przypadku którego wskazany byłby topotekan.
• Porcja zwiększająca dawkę: musi mieć histologiczne rozpoznanie nawrotowego/opornego na leczenie SCLC lub raka jajnika, w przypadku których wskazany byłby topotekan.
• Pacjenci muszą mieć dowody nawrotu nabłonkowego raka jajnika, jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej i muszą być wcześniej poddani chemioterapii opartej na związkach platyny/taksanach, chyba że istnieją przeciwwskazania. Kwalifikują się tylko pacjenci z chorobą platynooporną (nawrót < 6 miesięcy po chemioterapii opartej na platynie).
• Pacjenci z SCLC muszą otrzymać chemioterapię opartą na platynie, chyba że istnieją przeciwwskazania.
• Pacjenci muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę przed jakimkolwiek badaniem przesiewowym.
• Mierzalna lub niemierzalna (ale możliwa do oceny) choroba według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) v1.1 (Eisenhauer i wsp. 2009)
• Wymagany wyjściowy status laboratoryjny:
• Hemoglobina ≥90 g/l (9 g/dl)
• Płytki krwi ≥100 x 109/l (100 000/mm3)
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5 x 109/l (1500/mm3)
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) (u pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta bilirubina całkowita ≤3,0 x GGN, z bilirubiną bezpośrednią ≤1,5 ​​x GGN)
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤2,5 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z zajęciem wątroby przez nowotwór, u których aktywność AlAT i AspAT ≤5 x GGN
• Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (oznaczony metodą Cockcrofta-Gaulta):
• Wiek ≥18 lat
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych
• Wynik stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni
• Pacjenci płci męskiej, których partnerki mogą zajść w ciążę, oraz pacjentki w wieku rozrodczym są zobowiązani do stosowania dwóch form dopuszczalnej antykoncepcji, w tym jednej mechanicznej, podczas udziału w badaniu i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjenci płci męskiej muszą również powstrzymać się od oddawania nasienia podczas udziału w badaniu.
• Zdolność zrozumienia charakteru tego badania i przestrzegania procedur badawczych i testów laboratoryjnych.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z przerzutami do mózgu mogą zostać włączeni, jeśli zakończono radioterapię i/lub operację, a ocena kontrolna za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) po 1 miesiącu wykaże stabilizację choroby (SD), a pacjent nie wymaga kortykosteroidy lub indukujące enzymy leki przeciwpadaczkowe stosowane w chorobach ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci z SCLC powinni mieć wykonane obrazowanie mózgu w ciągu ostatnich 2 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Więcej niż 3 wcześniejsze schematy chemioterapii cytotoksycznej podane w przypadku przerzutów.
• Pacjentki z rakiem jajnika drugiej linii, które są wrażliwe na platynę.
• Ostatnia chemioterapia trwająca ≤21 dni i nierozwiązane toksyczności National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v4.03 stopień ≥2 (z wyjątkiem łysienia)
• Stosowanie badanego leku ≤21 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki LCL161. W przypadku badanych leków, dla których 5 okresów półtrwania wynosi ≤21 dni, wymagane jest co najmniej 14 dni między zakończeniem stosowania badanego leku a podaniem LCL161
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może wpływać na wchłanianie leków doustnych
• Większy zabieg chirurgiczny ≤3 tygodnie lub drobne zabiegi chirurgiczne ≤7 dni przed włączeniem do badania. Po umieszczeniu cewnika w port-a-cath nie trzeba czekać.
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują przewlekłe (>14 dni) leczenie kortykosteroidami w dawce ≥10 mg prednizonu (lub jego odpowiednika glukokortykoidu) na dobę lub inne przewlekłe leczenie immunosupresyjne, którego nie można przerwać przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem
• Pacjenci aktualnie otrzymujący leki, które są metabolizowane wyłącznie przez cytochrom P450 (CYP) 3A4/5 (CYP3A4/5) i mają wąski indeks terapeutyczny lub są silnymi inhibitorami CYP2C8; lub są leczeni lekami, które niosą ze sobą ryzyko wydłużenia odstępu QT i są substratami CYP3A. Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących inne leki wchodzące w interakcje z CYP2C8 lub CYP3A4/5.
• Niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA), niekontrolowana dławica piersiowa, ciężkie niekontrolowane arytmie komorowe lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości w układzie czynnego przewodzenia (patrz Załącznik B), wydłużenie odstępu QTc do >450 ms u mężczyzn lub >470 ms dla kobiet na wyjściowym elektrokardiogramie (EKG) zgodnie ze standardem instytucji lub jednym z poniższych:
• Historia lub obecność tachyarytmii komorowej
• Obecność niestabilnego migotania przedsionków; pacjenci ze stabilnym migotaniem przedsionków kwalifikują się, pod warunkiem, że nie spełniają żadnego z pozostałych kryteriów wykluczenia ze strony serca.
• Klinicznie istotna spoczynkowa bradykardia (<50 uderzeń na minutę)
• Angina pectoris lub ostry zawał mięśnia sercowego ≤3 miesiące przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
• Inne istotne klinicznie choroby serca (np. objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowana arytmia lub nadciśnienie)
• Pacjenci w ciąży (dodatnia beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa [β-HCG]) lub karmiący piersią.
• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas dawkowania i przez co najmniej 6 miesięcy po leczeniu badanym lekiem. Do wysoce skutecznych metod należą:
• Całkowita abstynencja lub
• Sterylizacja partnera lub kobiety lub
• Połączenie dowolnych dwóch z poniższych (a+b lub a+c lub b+c):
• Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji
• Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
• Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa dla partnera lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym.

Uwaga: W badaniu mogą brać udział kobiety po menopauzie. Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. stosowny do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej 6 tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników kobietę uznaje się za niezdolni do zajścia w ciążę tylko wtedy, gdy jej status rozrodczy zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów.

• Radioterapia szerokopolowa (w tym terapeutyczne izotopy promieniotwórcze, takie jak stront 89) podana ≤28 dni lub promieniowanie ograniczonego pola w celu złagodzenia bólu ≤7 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub brak poprawy po skutkach ubocznych takiej terapii
• Znana diagnoza ludzkiego wirusa niedoboru odporności, wirusowego zapalenia wątroby typu B lub typu C Psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne warunki, które nie pozwalają na przestrzeganie protokołu.