Topotécan LCL161 Plus pour les patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules récidivant/réfractaire et certaines tumeurs malignes gynécologiques

Critère d'intégration:

• Portion d'escalade de dose : Doit avoir un diagnostic histologique de CPPC récidivant/réfractaire ou de malignité gynécologique pour lequel le topotécan serait indiqué.
• Portion d'expansion de dose : Doit avoir un diagnostic histologique de SCLC récidivant/réfractaire ou de cancer de l'ovaire pour lequel le topotécan serait indiqué.
• Les patientes doivent présenter des signes de cancer épithélial récurrent de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine primitif et doivent avoir déjà reçu une chimiothérapie à base de platine/taxane, sauf contre-indication. Seuls les patients atteints d'une maladie résistante au platine (récidive < 6 mois après une chimiothérapie à base de platine) sont éligibles.
• Les patients atteints de SCLC doivent avoir reçu une chimiothérapie à base de platine, sauf contre-indication.
• Les patients doivent fournir un consentement éclairé écrit avant toute procédure de dépistage.
• Maladie mesurable ou non mesurable (mais évaluable) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1 (Eisenhauer et al. 2009)
• Statut de laboratoire de base requis :
• Hémoglobine ≥90 g/L (9 g/dL)
• Plaquettes ≥100 x 109/L (100 000/mm3)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 109/L (1500/mm3)
• Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) (chez les patients atteints du syndrome de Gilbert connu, une bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN, avec une bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN)
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN, sauf pour les patients présentant une atteinte tumorale du foie qui doivent avoir ALT et AST ≤ 5 x LSN
• Clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (mesurée par la méthode Cockcroft-Gault) :
• Âgé ≥18 ans
• Capacité d'avaler et de retenir des médicaments oraux
• Score de statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Espérance de vie ≥12 semaines
• Les patients masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer et les patientes en âge de procréer doivent utiliser deux formes de contraception acceptables, y compris une méthode de barrière, pendant leur participation à l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les patients masculins doivent également s'abstenir de donner du sperme pendant leur participation à l'étude.
• Capacité à comprendre la nature de cette étude et à se conformer aux procédures d'étude et aux tests de laboratoire.

Critère d'exclusion:

• Les patients présentant des métastases cérébrales peuvent être inscrits si la radiothérapie et/ou la chirurgie ont été effectuées et si l'évaluation de suivi par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) après 1 mois démontre une maladie stable (SD), et le patient n'a pas besoin corticostéroïdes ou médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques pour les maladies du système nerveux central. Les patients atteints de SCLC doivent subir une imagerie cérébrale au cours des 2 derniers mois précédant l'entrée dans l'étude.
• Plus de 3 schémas de chimiothérapie cytotoxique antérieurs administrés dans le cadre métastatique.
• Patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire de deuxième ligne sensibles au platine.
• Chimiothérapie la plus récente ≤ 21 jours et toxicités non résolues National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 2 (sauf alopécie)
• Utilisation d'un médicament expérimental ≤ 21 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la première dose de LCL161. Pour les médicaments à l'étude pour lesquels 5 demi-vies sont ≤ 21 jours, un minimum de 14 jours entre la fin du médicament à l'étude et l'administration de LCL161 est requis
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer l'absorption des médicaments oraux
• Chirurgie majeure ≤ 3 semaines ou interventions chirurgicales mineures ≤ 7 jours avant l'entrée à l'étude. Aucune attente n'est requise après le placement du port-a-cath.
• - Patients qui reçoivent actuellement un traitement chronique (> 14 jours) avec des corticostéroïdes à une dose ≥ 10 mg de prednisone (ou son équivalent glucocorticoïde) par jour, ou tout autre traitement immunosuppresseur chronique qui ne peut pas être interrompu avant de commencer le médicament à l'étude
• Les patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des agents qui sont métabolisés uniquement par le cytochrome P450 (CYP) 3A4/5 (CYP3A4/5) et qui ont un index thérapeutique étroit ou qui sont de puissants inhibiteurs du CYP2C8 ; ou recevez un traitement avec des agents qui comportent un risque d'allongement de l'intervalle QT et qui sont des substrats du CYP3A. La prudence s'impose chez les patients prenant d'autres agents interagissant avec le CYP2C8 ou le CYP3A4/5.
• Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), angor non contrôlé, arythmies ventriculaires graves non contrôlées ou signes électrocardiographiques d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction active (voir l'annexe B), allongement de l'intervalle QTc à > 450 msec pour les hommes ou > 470 msec pour les femmes sur un électrocardiogramme (ECG) de base selon la norme institutionnelle ou l'un des éléments suivants :
• Antécédents ou présence de tachyarythmie ventriculaire
• Présence de fibrillation auriculaire instable ; les patients atteints de fibrillation auriculaire stable sont éligibles, à condition qu'ils ne répondent à aucun des autres critères d'exclusion cardiaque.
• Bradycardie au repos cliniquement significative (<50 bpm)
• Angine de poitrine ou infarctus aigu du myocarde ≤ 3 mois avant le début du médicament à l'étude
• Autre maladie cardiaque cliniquement significative (par exemple, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, arythmie non contrôlée ou hypertension)
• Patientes enceintes (gonadotrophine chorionique bêta-humaine positive [β-HCG]) ou allaitantes.
• Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après le traitement de l'étude. Les méthodes très efficaces comprennent:
• Abstinence totale ou
• Partenaire masculin ou stérilisation féminine ou
• Combinaison de deux des éléments suivants (a+b ou a+c ou b+c) :
• Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées
• Pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)
• Méthodes barrières de contraception : préservatif pour partenaire masculin ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide.

Remarque : Les femmes ménopausées sont autorisées à participer à cette étude. Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins 6 semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, une femme est considérée comme n'étant pas en âge de procréer uniquement lorsque son état reproductif a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones.

• Radiothérapie à champ large (y compris les radio-isotopes thérapeutiques tels que le strontium 89) administrée ≤ 28 jours ou rayonnement à champ limité pour les soins palliatifs ≤ 7 jours avant le début du médicament à l'étude ou n'a pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie
• Diagnostic connu de virus de l'immunodéficience humaine, d'hépatite B ou d'hépatite C Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques ne permettant pas le respect du protocole.