LCL161 Plus Topotecan voor patiënten met recidiverende/refractaire kleincellige longkanker en geselecteerde gynaecologische maligniteiten

Inclusiecriteria:

• Dosisescalatiegedeelte: Moet een histologische diagnose hebben van recidiverende/refractaire SCLC of gynaecologische maligniteit waarvoor topotecan geïndiceerd zou zijn.
• Dosisuitbreidingsgedeelte: Moet een histologische diagnose hebben van recidiverende/refractaire SCLC of eierstokkanker waarvoor topotecan geïndiceerd zou zijn.
• Patiënten moeten bewijs hebben van recidiverende epitheliale ovarium-, eileider- of primaire peritoneale kanker en moeten eerder een op platina/taxaan gebaseerd chemotherapieschema hebben gekregen, tenzij gecontra-indiceerd. Alleen patiënten met platina-resistente ziekte (recidief < 6 maanden na op platina gebaseerde chemotherapie) komen in aanmerking.
• Patiënten met SCLC moeten op platina gebaseerde chemotherapie hebben gekregen, tenzij gecontra-indiceerd.
• Patiënten moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan screeningprocedures.
• Meetbare of niet-meetbare (maar evalueerbare) ziekte per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 (Eisenhauer et al. 2009)
• Vereiste baseline laboratoriumstatus:
• Hemoglobine ≥90 g/l (9 g/dl)
• Bloedplaatjes ≥100 x 109/L (100.000/mm3)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/l (1500/mm3)
• Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN) (bij patiënten met bekend syndroom van Gilbert, een totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN, met direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN)
• Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤2,5 x de ULN, behalve voor patiënten met tumorbetrokkenheid van de lever die ALAT en ASAT ≤5 x ULN moeten hebben
• Creatinineklaring ≥ 50 ml/min (gemeten volgens de Cockcroft-Gault-methode):
• Leeftijd ≥18 jaar
• Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatusscore van 0 of 1.
• Levensverwachting ≥12 weken
• Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten twee vormen van aanvaardbare anticonceptie gebruiken, waaronder één barrièremethode, tijdens hun deelname aan het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannelijke patiënten moeten ook afzien van het doneren van sperma tijdens hun deelname aan het onderzoek.
• Mogelijkheid om de aard van dit onderzoek te begrijpen en te voldoen aan de onderzoeksprocedures en laboratoriumtests.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met hersenmetastasen kunnen worden ingeschreven als de bestraling en/of operatie zijn voltooid en follow-upevaluatie door middel van computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) na 1 maand een stabiele ziekte (SD) aantoont en de patiënt geen corticosteroïden of enzym-inducerende anti-epileptica voor aandoeningen van het centrale zenuwstelsel. Bij patiënten met SCLC moet in de laatste 2 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een beeldvorming van de hersenen worden uitgevoerd.
• Meer dan 3 eerdere cytotoxische chemotherapieregimes gegeven in de gemetastaseerde setting.
• Tweedelijns patiënten met eierstokkanker die platinagevoelig zijn.
• Meest recente chemotherapie ≤21 dagen en onopgeloste toxiciteit National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v4.03 Graad ≥2 (behalve alopecia)
• Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel ≤ 21 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis LCL161. Voor onderzoeksgeneesmiddelen waarvan de 5 halfwaardetijden ≤21 dagen zijn, is een minimum van 14 dagen vereist tussen het beëindigen van het onderzoeksgeneesmiddel en de toediening van LCL161.
• Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van orale medicatie kan veranderen
• Grote operatie ≤3 weken of kleine chirurgische ingrepen ≤7 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie. U hoeft niet te wachten na plaatsing van een port-a-cath.
• Patiënten die momenteel een chronische (> 14 dagen) behandeling ondergaan met corticosteroïden in een dosis ≥ 10 mg prednison (of het glucocorticoïd-equivalent) per dag, of een andere chronische immunosuppressieve behandeling die niet kan worden stopgezet voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen
• Patiënten die momenteel worden behandeld met middelen die uitsluitend door cytochroom P450 (CYP) 3A4/5 (CYP3A4/5) worden gemetaboliseerd en een smalle therapeutische breedte hebben of sterke CYP2C8-remmers zijn; of behandeld worden met middelen die een risico op QT-verlenging inhouden en CYP3A-substraten zijn. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die andere CYP2C8- of CYP3A4/5-interagerende middelen gebruiken.
• New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV hartfalen, ongecontroleerde angina pectoris, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of afwijkingen van het actieve geleidingssysteem (zie bijlage B), verlenging van het QTc-interval tot >450 msec voor mannen of >470 msec voor vrouwen op basislijn elektrocardiogram (ECG) volgens instellingsstandaard of een van de volgende:
• Geschiedenis of aanwezigheid van ventriculaire tachyaritmie
• Aanwezigheid van onstabiel atriumfibrilleren; patiënten met stabiel boezemfibrilleren komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze niet voldoen aan een van de andere cardiale uitsluitingscriteria.
• Klinisch significante bradycardie in rust (<50 spm)
• Angina pectoris of acuut myocardinfarct ≤3 maanden voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel
• Andere klinisch significante hartaandoeningen (bijv. Symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde aritmie of hypertensie)
• Patiënten die zwanger zijn (positieve bèta-humaan choriongonadotrofine [β-HCG]) of borstvoeding geven.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de dosering en gedurende ten minste 6 maanden na de studiebehandeling. Zeer effectieve methoden zijn onder meer:
• Totale onthouding of
• Mannelijke partner of vrouwelijke sterilisatie of
• Combinatie van twee van de volgende (a+b of a+c of b+c):
• Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden
• Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
• Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom voor mannelijke partner of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil.

Opmerking: Postmenopauzale vrouwen mogen deelnemen aan dit onderzoek. Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of als u minimaal 6 weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders heeft ondergaan. In het geval van alleen een ovariëctomie wordt een vrouw alleen als niet vruchtbaar beschouwd als haar reproductieve status is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.

• Wide-field radiotherapie (inclusief therapeutische radio-isotopen zoals strontium 89) toegediend ≤28 dagen of beperkte veldstraling voor palliatie ≤7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of niet hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
• Bekende diagnose van humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis B of hepatitis C. Psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden waardoor naleving van het protocol niet mogelijk is.