LCL161 Plus topotekan pro pacienty s recidivujícím/refrakterním malobuněčným karcinomem plic a vybranými gynekologickými malignitami

Kritéria pro zařazení:

• Část se zvýšením dávky: Musí mít histologickou diagnózu relabujícího/refrakterního SCLC nebo gynekologické malignity, pro kterou by byl indikován topotekan.
• Část s rozšířením dávky: Musí mít histologickou diagnózu relabujícího/refrakterního SCLC nebo rakoviny vaječníků, pro kterou by byl indikován topotekan.
• Pacientky musí mít známky recidivujícího epiteliálního karcinomu vaječníků, vejcovodů nebo primárního peritoneálního karcinomu a musí již dříve dostávat chemoterapeutický režim na bázi platiny/taxanu, pokud to není kontraindikováno. Vhodné jsou pouze pacienti s onemocněním rezistentním na platinu (recidiva < 6 měsíců po chemoterapii na bázi platiny).
• Pacienti se SCLC musí podstoupit chemoterapii na bázi platiny, pokud není kontraindikována.
• Pacienti musí před jakýmkoliv screeningovým postupem poskytnout písemný informovaný souhlas.
• Měřitelné nebo neměřitelné (ale hodnotitelné) onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1 (Eisenhauer et al. 2009)
• Požadovaný základní laboratorní stav:
• Hemoglobin ≥90 g/l (9 g/dl)
• Krevní destičky ≥100 x 109/L (100 000/mm3)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l (1500/mm3)
• Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) (u pacientů se známým Gilbertovým syndromem celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN, s přímým bilirubinem ≤ 1,5 x ULN)
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN, s výjimkou pacientů s nádorovým postižením jater, kteří musí mít ALT a AST ≤ 5 x ULN
• Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min, (měřeno metodou Cockcroft-Gault):
• Věk ≥18 let
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky
• Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Očekávaná délka života ≥12 týdnů
• Mužští pacienti s partnerkami ve fertilním věku a ženy ve fertilním věku musí během své účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku používat dvě formy přijatelné antikoncepce, včetně jedné bariérové ​​metody. Mužští pacienti se také musí během své účasti ve studii zdržet darování spermatu.
• Schopnost porozumět podstatě této studie a dodržovat studijní postupy a laboratorní testy.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s mozkovými metastázami mohou být zařazeni, pokud bylo dokončeno ozařování a/nebo chirurgický zákrok a následné vyhodnocení pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) po 1 měsíci prokáže stabilní onemocnění (SD) a pacient nevyžaduje kortikosteroidy nebo antiepileptika indukující enzymy pro onemocnění centrálního nervového systému. U pacientů se SCLC by mělo být provedeno zobrazení mozku během posledních 2 měsíců před vstupem do studie.
• Více než 3 předchozí režimy cytotoxické chemoterapie podávané u metastatického onemocnění.
• Pacientky s rakovinou vaječníků druhé linie, které jsou citlivé na platinu.
• Poslední chemoterapie ≤ 21 dní a nevyřešené toxicity Společná terminologická kritéria Národního institutu pro rakovinu pro nežádoucí účinky (NCI CTCAE v4.03 stupeň ≥2 (kromě alopecie)
• Použití hodnoceného léku ≤ 21 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou LCL161. U studovaných léčiv, u kterých je 5 poločasů ≤ 21 dnů, je mezi ukončením studovaného léčiva a podáním LCL161 vyžadováno minimálně 14 dnů
• Porucha gastrointestinální funkce nebo gastrointestinální onemocnění, které může změnit absorpci perorálních léků
• Velký chirurgický zákrok ≤ 3 týdny nebo menší chirurgické zákroky ≤ 7 dní před vstupem do studie. Po umístění port-a-cath není vyžadováno žádné čekání.
• Pacienti, kteří v současné době dostávají chronickou (>14 dní) léčbu kortikosteroidy v dávce ≥10 mg prednisonu (nebo jeho ekvivalentu glukokortikoidů) denně nebo jakoukoli jinou chronickou imunosupresivní léčbu, kterou nelze přerušit před zahájením léčby studovaným lékem
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni látkami, které jsou metabolizovány výhradně prostřednictvím cytochromu P450 (CYP) 3A4/5 (CYP3A4/5) a mají úzký terapeutický index nebo jsou silnými inhibitory CYP2C8; nebo jsou léčeni látkami, které nesou riziko prodloužení QT intervalu a jsou substráty CYP3A. Opatrnosti je třeba u pacientů užívajících jiné látky interagující s CYP2C8 nebo CYP3A4/5.
• Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality aktivního převodního systému (viz Příloha B), prodloužení QTc intervalu na >450 ms pro muže nebo >470 ms pro ženy na základním elektrokardiogramu (EKG) podle institucionálního standardu nebo některý z následujících:
• Anamnéza nebo přítomnost komorové tachyarytmie
• Přítomnost nestabilní fibrilace síní; pacienti se stabilní fibrilací síní jsou vhodní za předpokladu, že nesplňují žádné z dalších kritérií vyloučení srdce.
• Klinicky významná klidová bradykardie (<50 tepů/min)
• Angina pectoris nebo akutní infarkt myokardu ≤ 3 měsíce před zahájením studie
• Jiné klinicky významné srdeční onemocnění (např. symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná arytmie nebo hypertenze)
• Pacientky, které jsou těhotné (pozitivní beta-lidský choriový gonadotropin [β-HCG]) nebo kojí.
• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování a alespoň 6 měsíců po léčbě ve studii. Mezi vysoce účinné metody patří:
• Totální abstinence popř
• Mužský partner nebo ženská sterilizace popř
• Kombinace libovolných dvou z následujících (a+b nebo a+c nebo b+c):
• Použití perorální, injekční nebo implantované hormonální antikoncepce
• Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
• Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom pro mužského partnera nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.

Poznámka: Této studie se mohou účastnit ženy po menopauze. Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před 6 týdny. V případě samotné ooforektomie je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět, pouze tehdy, když je její reprodukční stav potvrzen kontrolním vyšetřením hladiny hormonů.

• Širokopásmová radioterapie (včetně terapeutických radioizotopů, jako je stroncium 89) podávaná ≤ 28 dní nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 7 dní před zahájením studovaného léku nebo se nezotavila z vedlejších účinků takové terapie
• Známá diagnóza viru lidské imunodeficience, hepatitidy B nebo hepatitidy C Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují dodržování protokolu.