LCL161 Plus topotekan for pasienter med residiverende/refraktær småcellet lungekreft og utvalgte gynekologiske maligniteter

Inklusjonskriterier:

• Doseeskaleringsdel: Må ha histologisk diagnose av residiverende/refraktær SCLC eller gynekologisk malignitet som topotekan er indisert for.
• Doseutvidelse: Må ha histologisk diagnose av residiverende/refraktær SCLC eller eggstokkreft som topotekan er indisert for.
• Pasienter må ha tegn på tilbakevendende epitelial ovarie-, eggleder- eller primær bukhinnekreft og må tidligere ha mottatt et platina-/taxanbasert kjemoterapiregime med mindre det er kontraindisert. Kun pasienter med platinaresistent sykdom (residiv < 6 måneder etter platinabasert kjemoterapi) er kvalifisert.
• Pasienter med SCLC må ha fått platinabasert kjemoterapi med mindre det er kontraindisert.
• Pasienter må gi skriftlig informert samtykke før alle screeningprosedyrer.
• Målbar eller ikke-målbar (men evaluerbar) sykdom per responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) v1.1 (Eisenhauer et al. 2009)
• Nødvendig baseline laboratoriestatus:
• Hemoglobin ≥90 g/L (9 g/dL)
• Blodplater ≥100 x 109/L (100 000/mm3)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 x 109/L (1500/mm3)
• Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN) (hos pasienter med kjent Gilbert-syndrom, totalt bilirubin ≤3,0 x ULN, med direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN)
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 x ULN, bortsett fra pasienter med tumorinvolvering i leveren som må ha ALT og AST ≤5 x ULN
• Kreatininclearance ≥ 50 ml/min, (målt ved Cockcroft-Gault-metoden):
• Alder ≥18 år
• Evne til å svelge og beholde orale medisiner
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatusscore på 0 eller 1.
• Forventet levealder ≥12 uker
• Mannlige pasienter med kvinnelige partnere i fertil alder og kvinnelige pasienter i fertil alder er pålagt å bruke to former for akseptabel prevensjon, inkludert én barrieremetode, under deres deltakelse i studien og i 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. Mannlige pasienter må også avstå fra å donere sæd under deres deltakelse i studien.
• Evne til å forstå arten av denne studien og overholde studieprosedyrene og laboratorietester.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med hjernemetastaser kan bli registrert hvis stråling og/eller kirurgi er fullført og oppfølgingsevaluering med computertomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) etter 1 måned viser stabil sykdom (SD), og pasienten ikke krever kortikosteroider eller enzyminduserende antiepileptiske medisiner for sykdommer i sentralnervesystemet. Pasienter med SCLC bør få utført hjerneavbildning innen de siste 2 månedene før studiestart.
• Mer enn 3 tidligere cytotoksiske kjemoterapiregimer gitt i metastatisk setting.
• Andrelinjes eggstokkreftpasienter som er platinafølsomme.
• Siste kjemoterapi ≤21 dager og uløste toksisiteter National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥2 (unntatt alopecia)
• Bruk av et forsøkslegemiddel ≤21 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) før den første dosen av LCL161. For studielegemidler der 5 halveringstider er ≤21 dager, kreves det minimum 14 dager mellom avslutning av studiemedikamentet og administrering av LCL161
• Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom som kan endre absorpsjon av orale medisiner
• Større operasjon ≤3 uker eller mindre kirurgiske inngrep ≤7 dager før studiestart. Ingen venting er nødvendig etter port-a-cath-plassering.
• Pasienter som for tiden mottar kronisk (>14 dager) behandling med kortikosteroider i en dose ≥10 mg prednison (eller dets glukokortikoidekvivalent) per dag, eller annen kronisk immunsuppressiv behandling som ikke kan avbrytes før oppstart av studiemedikamentet
• Pasienter som for tiden mottar behandling med midler som metaboliseres utelukkende gjennom cytokrom P450 (CYP) 3A4/5 (CYP3A4/5) og som har en smal terapeutisk indeks eller er sterke CYP2C8-hemmere; eller mottar behandling med midler som medfører risiko for QT-forlengelse og er CYP3A-substrater. Forsiktighet bør utvises hos pasienter som tar andre CYP2C8- eller CYP3A4/5-interagerende midler.
• New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt, ukontrollert angina, alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier, eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi eller aktive ledningssystemabnormiteter (se vedlegg B), forlengelse av QTc-intervallet til >450 msek for menn eller >470 msek for kvinner på baseline elektrokardiogram (EKG) per institusjonsstandard eller ett av følgende:
• Anamnese eller tilstedeværelse av ventrikulær takyarytmi
• Tilstedeværelse av ustabil atrieflimmer; Pasienter med stabilt atrieflimmer er kvalifisert, forutsatt at de ikke oppfyller noen av de andre kardiale eksklusjonskriteriene.
• Klinisk signifikant hvilebradykardi (<50 bpm)
• Angina pectoris eller akutt hjerteinfarkt ≤3 måneder før oppstart av studiemedisin
• Annen klinisk signifikant hjertesykdom (f.eks. symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert arytmi eller hypertensjon)
• Pasienter som er gravide (positivt beta-humant koriongonadotropin [β-HCG]) eller ammer.
• Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder under dosering og i minst 6 måneder etter studiebehandling. Svært effektive metoder inkluderer:
• Total avholdenhet eller
• Mannlig partner eller kvinnelig sterilisering eller
• Kombinasjon av to av følgende (a+b eller a+c eller b+c):
• Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder
• Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
• Barriereprevensjonsmetoder: kondom for mannlig partner eller okklusiv hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille.

Merk: Postmenopausale kvinner har lov til å delta i denne studien. Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. alder passende, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst 6 uker siden. Ved ooforektomi alene anses en kvinne å ikke være i fertil alder bare når hennes reproduksjonsstatus er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.

• Bredfeltstrålebehandling (inkludert terapeutiske radioisotoper som strontium 89) administrert ≤28 dager eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤7 dager før oppstart av studiemedikamentet eller har ikke kommet seg etter bivirkninger av slik terapi
• Kjent diagnose av humant immunsviktvirus, hepatitt B eller hepatitt C Psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som ikke tillater overholdelse av protokollen.