LCL161 Plus Topotecan per pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule recidivato/refrattario e neoplasie ginecologiche selezionate

Criterio di inclusione:

• Porzione di escalation della dose: deve avere una diagnosi istologica di SCLC recidivante/refrattario o tumore maligno ginecologico per il quale topotecan sarebbe indicato.
• Porzione di espansione della dose: deve avere una diagnosi istologica di SCLC recidivante/refrattario o carcinoma ovarico per il quale topotecan sarebbe indicato.
• Le pazienti devono avere evidenza di carcinoma ovarico epiteliale ricorrente, delle tube di Falloppio o del peritoneo primario e devono aver ricevuto in precedenza un regime chemioterapico a base di platino/taxani a meno che non sia controindicato. Sono ammissibili solo i pazienti con malattia resistente al platino (recidiva < 6 mesi dopo chemioterapia a base di platino).
• I pazienti con SCLC devono aver ricevuto chemioterapia a base di platino a meno che non sia controindicato.
• I pazienti devono fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di screening.
• Malattia misurabile o non misurabile (ma valutabile) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1 (Eisenhauer et al. 2009)
• Stato di laboratorio al basale richiesto:
• Emoglobina ≥90 g/L (9 g/dL)
• Piastrine ≥100 x 109/L (100.000/mm3)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L (1500/mm3)
• Bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​x il limite superiore della norma (ULN) (nei pazienti con sindrome di Gilbert nota, una bilirubina totale ≤3,0 x ULN, con bilirubina diretta ≤1,5 ​​x ULN)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 x ULN, ad eccezione dei pazienti con coinvolgimento tumorale del fegato che devono avere ALT e AST ≤5 x ULN
• Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min, (misurata con il metodo Cockcroft-Gault):
• Età ≥18 anni
• Capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
• Punteggio Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
• Aspettativa di vita ≥12 settimane
• I pazienti di sesso maschile con partner femminili in età fertile e le pazienti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare due forme di contraccezione accettabile, incluso un metodo di barriera, durante la loro partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I pazienti di sesso maschile devono inoltre astenersi dal donare sperma durante la loro partecipazione allo studio.
• Capacità di comprendere la natura di questo studio e rispettare le procedure dello studio e i test di laboratorio.

Criteri di esclusione:

• I pazienti con metastasi cerebrali possono essere arruolati se la radioterapia e/o l'intervento chirurgico sono stati completati e la valutazione di follow-up mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) dopo 1 mese dimostra una malattia stabile (DS) e il paziente non richiede corticosteroidi o farmaci antiepilettici induttori enzimatici per malattie del sistema nervoso centrale. I pazienti con SCLC devono sottoporsi a imaging cerebrale eseguito negli ultimi 2 mesi prima dell'ingresso nello studio.
• Più di 3 precedenti regimi chemioterapici citotossici somministrati nel contesto metastatico.
• Pazienti con carcinoma ovarico di seconda linea sensibili al platino.
• Chemioterapia più recente ≤21 giorni e tossicità irrisolte National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v4.03 Grado ≥2 (eccetto alopecia)
• Uso di un farmaco sperimentale ≤21 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima della prima dose di LCL161. Per i farmaci in studio per i quali 5 emivite sono ≤21 giorni, è richiesto un minimo di 14 giorni tra la cessazione del farmaco in studio e la somministrazione di LCL161
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare l'assorbimento dei farmaci orali
• Chirurgia maggiore ≤3 settimane o procedure chirurgiche minori ≤7 giorni prima dell'ingresso nello studio. Non è richiesta alcuna attesa dopo il posizionamento del port-a-cath.
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento cronico (>14 giorni) con corticosteroidi a una dose ≥10 mg di prednisone (o il suo equivalente glucocorticoide) al giorno, o qualsiasi altro trattamento immunosoppressivo cronico che non può essere interrotto prima dell'inizio del farmaco in studio
• Pazienti che sono attualmente in trattamento con agenti metabolizzati esclusivamente attraverso il citocromo P450 (CYP) 3A4/5 (CYP3A4/5) e hanno un indice terapeutico ristretto o sono forti inibitori del CYP2C8; o stanno ricevendo un trattamento con agenti che comportano un rischio di prolungamento dell'intervallo QT e sono substrati del CYP3A. Si deve usare cautela nei pazienti che assumono altri agenti che interagiscono con CYP2C8 o CYP3A4/5.
• New York Heart Association (NYHA) Insufficienza cardiaca di classe III o IV, angina non controllata, aritmie ventricolari gravi non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva (vedere Appendice B), prolungamento dell'intervallo QTc a >450 msec per i maschi o >470 msec per le donne all'elettrocardiogramma (ECG) di base secondo lo standard istituzionale o uno dei seguenti:
• Storia o presenza di tachiaritmia ventricolare
• Presenza di fibrillazione atriale instabile; i pazienti con fibrillazione atriale stabile sono ammissibili, a condizione che non soddisfino nessuno degli altri criteri di esclusione cardiaca.
• Bradicardia a riposo clinicamente significativa (<50 bpm)
• Angina pectoris o infarto miocardico acuto ≤3 mesi prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio
• Altre malattie cardiache clinicamente significative (ad esempio, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, aritmia incontrollata o ipertensione)
• Pazienti in gravidanza (gonadotropina corionica beta-umana positiva [β-HCG]) o che allattano.
• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per almeno 6 mesi dopo il trattamento in studio. I metodi altamente efficaci includono:
• Astinenza totale o
• Partner maschile o sterilizzazione femminile o
• Combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi (a+b o a+c o b+c):
• Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati
• Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
• Metodi contraccettivi di barriera: preservativo per partner maschile o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida.

Nota: le donne in postmenopausa possono partecipare a questo studio. Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno 6 settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, una donna è considerata non potenzialmente fertile solo quando il suo stato riproduttivo è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.

• Radioterapia ad ampio campo (inclusi radioisotopi terapeutici come lo stronzio 89) somministrata ≤28 giorni o radiazione a campo limitato per la palliazione ≤7 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio o non si è ripresa dagli effetti collaterali di tale terapia
• Diagnosi nota di virus dell'immunodeficienza umana, epatite B o epatite C Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo.