LCL161 Plus Topotecano para pacientes com câncer de pulmão de pequenas células recidivado/refratário e neoplasias ginecológicas selecionadas

Critério de inclusão:

• Porção de escalonamento de dose: Deve ter diagnóstico histológico de SCLC recidivado/refratário ou malignidade ginecológica para a qual o topotecano seria indicado.
• Porção de Expansão da Dose: Deve ter diagnóstico histológico de SCLC recidivante/refratário ou câncer de ovário para o qual o topotecano seria indicado.
• Os pacientes devem ter evidências de câncer epitelial recorrente de ovário, trompas de falópio ou câncer peritoneal primário e devem ter recebido anteriormente um regime de quimioterapia à base de platina/taxano, a menos que contraindicado. Somente pacientes com doença resistente à platina (recorrência < 6 meses após quimioterapia à base de platina) são elegíveis.
• Os pacientes com SCLC devem ter recebido quimioterapia à base de platina, a menos que haja contraindicação.
• Os pacientes devem fornecer consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento de triagem.
• Doença mensurável ou não mensurável (mas avaliável) por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 (Eisenhauer et al. 2009)
• Status laboratorial de linha de base necessário:
• Hemoglobina ≥90 g/L (9 g/dL)
• Plaquetas ≥100 x 109/L (100.000/mm3)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L (1500/mm3)
• Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​x o limite superior do normal (LSN) (em pacientes com Síndrome de Gilbert conhecida, bilirrubina total ≤3,0 x LSN, com bilirrubina direta ≤1,5 ​​x LSN)
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 x LSN, exceto para pacientes com envolvimento tumoral do fígado que devem ter ALT e AST ≤5 x LSN
• Depuração de creatinina ≥ 50 mL/min, (medida pelo método Cockcroft-Gault):
• Idade ≥18 anos
• Capacidade de engolir e reter medicação oral
• Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Expectativa de vida ≥12 semanas
• Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar e pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem usar duas formas de contracepção aceitáveis, incluindo um método de barreira, durante sua participação no estudo e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. Os pacientes do sexo masculino também devem abster-se de doar esperma durante a sua participação no estudo.
• Capacidade de entender a natureza deste estudo e cumprir os procedimentos do estudo e testes laboratoriais.

Critério de exclusão:

• Pacientes com metástases cerebrais podem ser inscritos se a radiação e/ou cirurgia tiverem sido concluídas e a avaliação de acompanhamento por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) após 1 mês demonstrar doença estável (SD) e o paciente não requer corticosteróides ou medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas para doenças do sistema nervoso central. Os pacientes com SCLC devem ter imagens cerebrais realizadas nos últimos 2 meses antes da entrada no estudo.
• Mais de 3 esquemas de quimioterapia citotóxica anteriores administrados no cenário metastático.
• Pacientes com câncer de ovário de segunda linha sensíveis à platina.
• Quimioterapia mais recente ≤21 dias e toxicidades não resolvidas National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v4.03 Grau ≥2 (exceto alopecia)
• Uso de um medicamento experimental ≤ 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da primeira dose de LCL161. Para medicamentos do estudo para os quais 5 meias-vidas são ≤ 21 dias, é necessário um mínimo de 14 dias entre o término do medicamento do estudo e a administração de LCL161
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar a absorção de medicamentos orais
• Grande cirurgia ≤3 semanas ou pequenos procedimentos cirúrgicos ≤7 dias antes da entrada no estudo. Nenhuma espera é necessária após a colocação de port-a-cath.
• Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento crônico (>14 dias) com corticosteróides em uma dose ≥10 mg de prednisona (ou seu equivalente glicocorticóide) por dia, ou qualquer outro tratamento imunossupressor crônico que não pode ser descontinuado antes de iniciar o medicamento do estudo
• Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com agentes que são metabolizados exclusivamente por meio do citocromo P450 (CYP) 3A4/5 (CYP3A4/5) e têm um índice terapêutico estreito ou são fortes inibidores do CYP2C8; ou estão recebendo tratamento com agentes que apresentam risco de prolongamento do intervalo QT e são substratos do CYP3A. Deve-se ter cautela em pacientes que tomam outros agentes que interagem com CYP2C8 ou CYP3A4/5.
• Insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina descontrolada, arritmias ventriculares graves descontroladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo (consulte o Apêndice B), prolongamento do intervalo QTc para > 450 ms para homens ou >470 ms para mulheres no eletrocardiograma (ECG) basal de acordo com o padrão institucional ou qualquer um dos seguintes:
• História ou presença de taquiarritmia ventricular
• Presença de fibrilação atrial instável; pacientes com fibrilação atrial estável são elegíveis, desde que não atendam a nenhum dos outros critérios de exclusão cardíaca.
• Bradicardia em repouso clinicamente significativa (<50 bpm)
• Angina pectoris ou infarto agudo do miocárdio ≤3 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
• Outra doença cardíaca clinicamente significativa (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, arritmia descontrolada ou hipertensão)
• Pacientes grávidas (beta-gonadotrofina coriônica humana positiva [β-HCG]) ou amamentando.
• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e por pelo menos 6 meses após o tratamento do estudo. Métodos altamente eficazes incluem:
• abstinência total ou
• Parceiro masculino ou esterilização feminina ou
• Combinação de quaisquer dois dos seguintes (a+b ou a+c ou b+c):
• Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetáveis ​​ou implantados
• Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
• Métodos de barreira de contracepção: preservativo para parceiro masculino ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida.

Nota: Mulheres na pós-menopausa podem participar deste estudo. As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos 6 semanas. No caso de ooforectomia isolada, uma mulher é considerada como não tendo potencial para engravidar somente quando seu estado reprodutivo for confirmado por avaliação de acompanhamento de nível hormonal.

• Radioterapia de campo amplo (incluindo radioisótopos terapêuticos como estrôncio 89) administrado ≤28 dias ou radiação de campo limitado para paliação ≤7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou dos efeitos colaterais de tal terapia
• Diagnóstico conhecido de vírus da imunodeficiência humana, hepatite B ou hepatite C Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitam o cumprimento do protocolo.