LCL161 más topotecán para pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas en recaída o refractario y malignidades ginecológicas seleccionadas

Criterios de inclusión:

• Porción de escalada de dosis: debe tener un diagnóstico histológico de SCLC recidivante/resistente al tratamiento o neoplasia maligna ginecológica para la que estaría indicado el topotecán.
• Porción de expansión de dosis: debe tener un diagnóstico histológico de cáncer de ovario o cáncer de pulmón de células pequeñas en recaída/refractario para el cual estaría indicado el topotecán.
• Los pacientes deben tener evidencia de cáncer epitelial recurrente de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario y deben haber recibido previamente un régimen de quimioterapia basado en platino/taxano, a menos que esté contraindicado. Solo los pacientes con enfermedad resistente al platino (recurrencia < 6 meses después de la quimioterapia basada en platino) son elegibles.
• Los pacientes con SCLC deben haber recibido quimioterapia basada en platino a menos que esté contraindicado.
• Los pacientes deben proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de detección.
• Enfermedad medible o no medible (pero evaluable) según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1 (Eisenhauer et al. 2009)
• Estado de laboratorio de referencia requerido:
• Hemoglobina ≥90 g/L (9 g/dL)
• Plaquetas ≥100 x 109/L (100.000/mm3)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L (1500/mm3)
• Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x el límite superior de la normalidad (ULN) (en pacientes con síndrome de Gilbert conocido, una bilirrubina total ≤3,0 x ULN, con bilirrubina directa ≤1,5 ​​x ULN)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN, excepto pacientes con afectación tumoral del hígado que deben tener ALT y AST ≤ 5 x LSN
• Aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min, (medido por el método de Cockcroft-Gault):
• Edad ≥18 años
• Capacidad para tragar y retener la medicación oral.
• Puntaje de estado de rendimiento de 0 o 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Esperanza de vida ≥12 semanas
• Los pacientes varones con parejas femeninas en edad fértil y las pacientes en edad fértil deben utilizar dos métodos anticonceptivos aceptables, incluido un método de barrera, durante su participación en el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Los pacientes varones también deben abstenerse de donar esperma durante su participación en el estudio.
• Capacidad para comprender la naturaleza de este estudio y cumplir con los procedimientos del estudio y las pruebas de laboratorio.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes con metástasis cerebrales pueden inscribirse si se completó la radiación y/o la cirugía y la evaluación de seguimiento mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) después de 1 mes demuestra enfermedad estable (SD) y el paciente no requiere corticosteroides o medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas para enfermedades del sistema nervioso central. A los pacientes con SCLC se les deben realizar imágenes cerebrales en los últimos 2 meses antes del ingreso al estudio.
• Más de 3 regímenes previos de quimioterapia citotóxica administrados en el entorno metastásico.
• Pacientes con cáncer de ovario de segunda línea que son sensibles al platino.
• Quimioterapia más reciente ≤21 días y toxicidades no resueltas Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE v4.03 Grado ≥2 (excepto alopecia)
• Uso de un fármaco en investigación ≤21 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis de LCL161. Para los fármacos del estudio para los que 5 semividas son ≤21 días, se requiere un mínimo de 14 días entre la finalización del fármaco del estudio y la administración de LCL161.
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar la absorción de medicamentos orales
• Cirugía mayor ≤3 semanas o procedimientos quirúrgicos menores ≤7 días antes del ingreso al estudio. No es necesario esperar después de la colocación del port-a-cath.
• Pacientes que actualmente estén recibiendo tratamiento crónico (>14 días) con corticosteroides a una dosis ≥10 mg de prednisona (o su equivalente de glucocorticoide) por día, o cualquier otro tratamiento inmunosupresor crónico que no se pueda suspender antes de comenzar el fármaco del estudio.
• Pacientes que actualmente reciben tratamiento con agentes que se metabolizan únicamente a través del citocromo P450 (CYP) 3A4/5 (CYP3A4/5) y tienen un índice terapéutico estrecho o son inhibidores potentes de CYP2C8; o está recibiendo tratamiento con agentes que conllevan un riesgo de prolongación del intervalo QT y son sustratos de CYP3A. Se debe tener precaución en pacientes que toman otros agentes que interactúan con CYP2C8 o CYP3A4/5.
• Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción (ver Apéndice B), prolongación del intervalo QTc a >450 mseg para hombres o >470 mseg para mujeres en el electrocardiograma (ECG) inicial según el estándar institucional o cualquiera de los siguientes:
• Antecedentes o presencia de taquiarritmia ventricular
• Presencia de fibrilación auricular inestable; los pacientes con fibrilación auricular estable son elegibles, siempre que no cumplan con ninguno de los otros criterios de exclusión cardíaca.
• Bradicardia en reposo clínicamente significativa (<50 lpm)
• Angina de pecho o infarto agudo de miocardio ≤ 3 meses antes de comenzar el fármaco del estudio
• Otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, arritmia no controlada o hipertensión)
• Pacientes embarazadas (gonadotropina coriónica humana beta [β-HCG] positiva) o lactantes.
• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante al menos 6 meses después del tratamiento del estudio. Los métodos altamente efectivos incluyen:
• Abstinencia total o
• Pareja masculina o esterilización femenina o
• Combinación de cualquiera de los dos de los siguientes (a+b o a+c o b+c):
• Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados
• Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
• Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo para la pareja masculina o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida.

Nota: Las mujeres posmenopáusicas pueden participar en este estudio. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos 6 semanas. En el caso de la ovariectomía sola, se considera que una mujer no está en condiciones de procrear solo cuando su estado reproductivo se ha confirmado mediante una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.

• Radioterapia de campo amplio (incluidos radioisótopos terapéuticos como el estroncio 89) administrada ≤28 días o radiación de campo limitado para paliación ≤7 días antes de comenzar el fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
• Diagnóstico conocido de virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis B o hepatitis C Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo.