LCL161 Plus topotekan för patienter med återfall/refraktär småcellig lungcancer och vissa gynekologiska maligniteter

Inklusionskriterier:

• Doseskaleringsdel: Måste ha histologisk diagnos av återfall/refraktär SCLC eller gynekologisk malignitet för vilken topotekan skulle vara indicerat.
• Dosexpansionsdel: Måste ha histologisk diagnos av återfall/refraktär SCLC eller äggstockscancer för vilken topotekan skulle vara indicerat.
• Patienter måste ha tecken på återkommande epitelial äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer och måste tidigare ha fått en platina-/taxanbaserad kemoterapiregim om inte kontraindicerat. Endast patienter med platinaresistent sjukdom (återfall < 6 månader efter platinabaserad kemoterapi) är berättigade.
• Patienter med SCLC måste ha fått platinabaserad kemoterapi om det inte är kontraindicerat.
• Patienter måste ge skriftligt informerat samtycke före eventuella screeningprocedurer.
• Mätbar eller icke-mätbar (men evaluerbar) sjukdom per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 (Eisenhauer et al. 2009)
• Obligatorisk baslinjelaboratoriestatus:
• Hemoglobin ≥90 g/L (9 g/dL)
• Blodplättar ≥100 x 109/L (100 000/mm3)
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 x 109/L (1500/mm3)
• Totalt bilirubin i serum ≤1,5 ​​x den övre normalgränsen (ULN) (hos patienter med känt Gilbert-syndrom, totalt bilirubin ≤3,0 x ULN, med direkt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN)
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) ≤2,5 x ULN, med undantag för patienter med tumörinblandning i levern som måste ha ALT och ASAT ≤5 x ULN
• Kreatininclearance ≥ 50 ml/min, (mätt med Cockcroft-Gault-metoden):
• Ålder ≥18 år
• Förmåga att svälja och behålla oral medicin
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatuspoäng på 0 eller 1.
• Förväntad livslängd ≥12 veckor
• Manliga patienter med kvinnliga partners i fertil ålder och kvinnliga patienter i fertil ålder måste använda två former av acceptabla preventivmedel, inklusive en barriärmetod, under sitt deltagande i studien och i 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Manliga patienter måste också avstå från att donera spermier under deras deltagande i studien.
• Förmåga att förstå denna studies natur och följa studieprocedurerna och laboratorietester.

Exklusions kriterier:

• Patienter med hjärnmetastaser kan inkluderas om strålning och/eller operation har slutförts och uppföljningsutvärdering med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) efter 1 månad visar stabil sjukdom (SD), och patienten inte behöver kortikosteroider eller enzyminducerande antiepileptika för sjukdomar i centrala nervsystemet. Patienter med SCLC bör ha hjärnavbildning utförd inom de senaste 2 månaderna före studiestart.
• Mer än 3 tidigare cytotoxiska kemoterapiregimer ges i metastaserande miljö.
• Andra linjens äggstockscancerpatienter som är platinakänsliga.
• Senaste kemoterapi ≤21 dagar och olösta toxiciteter National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥2 (förutom alopeci)
• Användning av ett prövningsläkemedel ≤21 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före den första dosen av LCL161. För studieläkemedel där 5 halveringstider är ≤21 dagar, krävs minst 14 dagar mellan avslutande av studieläkemedlet och administrering av LCL161
• Nedsatt mag-tarmfunktion eller gastrointestinal sjukdom som kan förändra absorptionen av orala läkemedel
• Större operation ≤3 veckor eller mindre kirurgiska ingrepp ≤7 dagar före studiestart. Ingen väntan krävs efter port-a-cath-placering.
• Patienter som för närvarande får kronisk (>14 dagar) behandling med kortikosteroider i en dos ≥10 mg prednison (eller dess glukokortikoidekvivalent) per dag, eller någon annan kronisk immunsuppressiv behandling som inte kan avbrytas innan studieläkemedlet påbörjas
• Patienter som för närvarande behandlas med medel som metaboliseras enbart genom cytokrom P450 (CYP) 3A4/5 (CYP3A4/5) och som har ett smalt terapeutiskt index eller är starka CYP2C8-hämmare; eller får behandling med medel som medför risk för QT-förlängning och som är CYP3A-substrat. Försiktighet bör iakttas hos patienter som tar andra CYP2C8- eller CYP3A4/5-interagerande medel.
• New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt, okontrollerad angina, allvarliga okontrollerade ventrikulära arytmier eller elektrokardiografiska tecken på akut ischemi eller avvikelser i aktivt ledningssystem (se bilaga B), förlängning av QTc-intervallet till >450 msek för män eller >470 msek för kvinnor på baslinjeelektrokardiogram (EKG) enligt institutionell standard eller något av följande:
• Historik eller närvaro av ventrikulär takyarytmi
• Förekomst av instabilt förmaksflimmer; patienter med stabilt förmaksflimmer är berättigade, förutsatt att de inte uppfyller något av de andra uteslutningskriterierna för hjärtat.
• Kliniskt signifikant vilobradykardi (<50 bpm)
• Angina pectoris eller akut hjärtinfarkt ≤3 månader före start av studieläkemedlet
• Andra kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar (t.ex. symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad arytmi eller högt blodtryck)
• Patienter som är gravida (positivt beta-humant koriongonadotropin [β-HCG]) eller ammar.
• Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under dosering och i minst 6 månader efter studiebehandling. Mycket effektiva metoder inkluderar:
• Total abstinens eller
• Manlig partner eller kvinnlig sterilisering eller
• Kombination av två av följande (a+b eller a+c eller b+c):
• Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder
• Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS)
• Barriärmetoder för preventivmedel: kondom för manlig partner eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium.

Obs: Postmenopausala kvinnor får delta i denna studie. Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation för minst 6 veckor sedan. Enbart vid ooforektomi anses en kvinna inte vara i fertil ålder endast när hennes reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.

• Bredfältsstrålbehandling (inklusive terapeutiska radioisotoper som strontium 89) administrerad ≤28 dagar eller begränsad fältstrålning för palliation ≤7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas eller har inte återhämtat sig från biverkningar av sådan terapi
• Känd diagnos av humant immunbristvirus, hepatit B eller hepatit C Psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska tillstånd som inte tillåter efterlevnad av protokollet.