LCL161 Plus topotecan til patienter med recidiverende/refraktær småcellet lungekræft og udvalgte gynækologiske maligniteter

Inklusionskriterier:

• Dosiseskaleringsdel: Skal have histologisk diagnose med recidiverende/refraktær SCLC eller gynækologisk malignitet, som topotecan ville være indiceret for.
• Dosisudvidelsesdel: Skal have histologisk diagnose af recidiverende/refraktær SCLC eller ovariecancer, for hvilken topotecan er indiceret.
• Patienter skal have tegn på recidiverende epitelial ovarie-, æggeleder- eller primær peritonealcancer og skal tidligere have modtaget et platin-/taxanbaseret kemoterapiregime, medmindre det er kontraindiceret. Kun patienter med platin-resistent sygdom (tilbagefald < 6 måneder efter platin-baseret kemoterapi) er kvalificerede.
• Patienter med SCLC skal have modtaget platinbaseret kemoterapi, medmindre det er kontraindiceret.
• Patienter skal give skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle screeningsprocedurer.
• Målbar eller ikke-målbar (men evaluerbar) sygdom pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) v1.1 (Eisenhauer et al. 2009)
• Påkrævet baseline laboratoriestatus:
• Hæmoglobin ≥90 g/L (9 g/dL)
• Blodplader ≥100 x 109/L (100.000/mm3)
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 109/L (1500/mm3)
• Total bilirubin i serum ≤1,5 ​​x den øvre grænse for normal (ULN) (hos patienter med kendt Gilbert-syndrom, en total bilirubin ≤3,0 x ULN, med direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN)
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 x ULN, undtagen patienter med tumorinvolvering i leveren, som skal have ALT og AST ≤5 x ULN
• Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (målt ved Cockcroft-Gault-metoden):
• Alder ≥18 år
• Evne til at sluge og beholde oral medicin
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0 eller 1.
• Forventet levetid ≥12 uger
• Mandlige patienter med kvindelige partnere i den fødedygtige alder og kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal bruge to former for acceptabel prævention, inklusive én barrieremetode, under deres deltagelse i undersøgelsen og i 6 måneder efter sidste dosis af forsøgslægemidlet. Mandlige patienter skal også afstå fra at donere sæd under deres deltagelse i undersøgelsen.
• Evne til at forstå arten af ​​denne undersøgelse og overholde undersøgelsesprocedurerne og laboratorietestene.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med hjernemetastaser kan tilmeldes, hvis stråling og/eller operation er afsluttet, og opfølgende evaluering ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) efter 1 måned viser stabil sygdom (SD), og patienten ikke har behov for kortikosteroider eller enzym-inducerende anti-epileptiske lægemidler til sygdom i centralnervesystemet. Patienter med SCLC skal have hjernebilleddannelse udført inden for de sidste 2 måneder før studiestart.
• Mere end 3 tidligere cytotoksiske kemoterapiregimer givet i metastaserende omgivelser.
• Andenlinjes ovariecancerpatienter, der er platinfølsomme.
• Seneste kemoterapi ≤21 dage og uafklarede toksiciteter National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥2 (undtagen alopeci)
• Brug af et forsøgslægemiddel ≤21 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af LCL161. For undersøgelseslægemidler, hvor 5 halveringstider er ≤21 dage, kræves der mindst 14 dage mellem afslutning af forsøgslægemidlet og administration af LCL161
• Nedsat mave-tarmfunktion eller mave-tarmsygdom, der kan ændre optagelsen af ​​oral medicin
• Større operation ≤3 uger eller mindre kirurgiske indgreb ≤7 dage før studiestart. Der kræves ingen ventetid efter port-a-cath-placering.
• Patienter, der i øjeblikket modtager kronisk (>14 dage) behandling med kortikosteroider i en dosis ≥10 mg prednison (eller dets glukokortikoidækvivalent) om dagen, eller enhver anden kronisk immunsuppressiv behandling, der ikke kan afbrydes før start af undersøgelseslægemidlet
• Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med midler, der udelukkende metaboliseres gennem cytokrom P450 (CYP) 3A4/5 (CYP3A4/5) og har et snævert terapeutisk indeks eller er stærke CYP2C8-hæmmere; eller modtager behandling med midler, der indebærer en risiko for QT-forlængelse og er CYP3A-substrater. Der bør udvises forsigtighed hos patienter, der tager andre CYP2C8- eller CYP3A4/5-interagerende midler.
• New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt, ukontrolleret angina, alvorlige ukontrollerede ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i aktivt ledningssystem (se appendiks B), forlængelse af QTc-intervallet til >450 msek for mænd eller >470 msek for kvinder på baseline elektrokardiogram (EKG) pr. institutionel standard eller en af ​​følgende:
• Anamnese eller tilstedeværelse af ventrikulær takyarytmi
• Tilstedeværelse af ustabil atrieflimren; patienter med stabilt atrieflimren er berettigede, forudsat at de ikke opfylder nogen af ​​de andre hjerteeksklusionskriterier.
• Klinisk signifikant hvilebradykardi (<50 bpm)
• Angina pectoris eller akut myokardieinfarkt ≤3 måneder før påbegyndelse af studielægemidlet
• Anden klinisk signifikant hjertesygdom (f.eks. symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret arytmi eller hypertension)
• Patienter, der er gravide (positivt beta-humant choriongonadotropin [β-HCG]) eller ammer.
• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under dosering og i mindst 6 måneder efter undersøgelsesbehandling. Meget effektive metoder omfatter:
• Total afholdenhed el
• Mandlig partner eller kvindelig sterilisation eller
• Kombination af to af følgende (a+b eller a+c eller b+c):
• Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder
• Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
• Barriere-præventionsmetoder: kondom til mandlig partner eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille.

Bemærk: Postmenopausale kvinder har lov til at deltage i denne undersøgelse. Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst 6 uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses en kvinde kun for ikke at være i den fødedygtige alder, når hendes reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

• Bredfeltstrålebehandling (inklusive terapeutiske radioisotoper såsom strontium 89) administreret ≤28 dage eller begrænset feltstråling til palliation ≤7 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller er ikke kommet sig efter bivirkninger af en sådan terapi
• Kendt diagnose af human immundefektvirus, hepatitis B eller hepatitis C Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ikke tillader overholdelse af protokollen.