贝伐珠单抗和厄洛替尼治疗肺癌脑转移的 II 期试验 (BRILLIANT)

纳入标准：

• 经病理证实，IV 期（AJCC 第 7 版）非小细胞肺癌。
• 携带已知与厄洛替尼敏感性相关的 EGFR 突变的肿瘤（外显子 19 缺失和 L858R）
• 有记录的脑转移。
• 至少一项脑部病变和一项颅外病变
• 无需紧急手术或放疗。 接受过脑肿瘤手术的患者，如果手术后恢复正常，并且术后有可测量的脑部病灶，则可以入组。
• 之前没有接触过 EGFR 抑制剂或抗血管生成治疗，包括贝伐珠单抗。
• 不允许对晚期 NSCLC 进行既往全身抗癌治疗。 -如果在研究治疗开始前 ≥ 6 个月完成，则允许对非转移性疾病进行既往辅助或新辅助治疗。

• 在任何筛选程序之前获得的书面知情同意书。

  ≥20岁。

• 必须已停止任何先前的抗癌和研究治疗至少 28 天，大手术至少 28 天且手术伤口完全愈合，或在研究治疗给药前至少 14 天停止放疗，并且必须已恢复到 1 级在开始研究治疗之前，了解此类治疗的不良反应。
• 预期寿命≥3个月。
• ECOG 表现状态：0-1。
• 有生育能力的女性患者应进行阴性妊娠试验。
• 所需的基线实验室状态：

血红蛋白>9g/dL 血小板计数≥100x109/L 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5x109/L 无生长因子支持 总胆红素>1.5x 正常上限 (ULN) AST/SGOT 和/或 ALT/SGPT>2.5x ULN 血清肌酐清除率 >50 毫升/分钟，通过 Cockcroft-Gault 公式或通过 24 小时尿液收集分析

-愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划和实验室检查。

排除标准：

• 鳞状细胞癌
• 不能或不愿意每天吞服一次药片。
• 对厄洛替尼和/或贝伐珠单抗过敏
• 既往接受过 EGFR 抑制剂治疗或抗血管生成治疗。
• 随机分组前 3 个月内有大咯血史（定义为每次发作至少 1/2 茶匙或 2.5 mL 的鲜红色血液），除非通过手术或放疗明确治疗
• 有症状的 CNS 转移，神经系统不稳定或需要增加类固醇剂量以控制 CNS 状况。
• 中枢神经系统出血；最近 6 个月内中枢神经系统卒中（出血性或血栓性）的病史或临床证据
• 长期每天使用阿司匹林（>325 毫克/天）或其他具有抗血小板活性的全剂量非甾体抗炎药。 允许使用其他抗血小板药物（例如双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷和/或西洛他唑）进行治疗。
• 其他基线实验室值 不受控制的高钙血症 (>11.5 mg/dL) 尿蛋白与肌酐比率 >1（点尿） 血清肌酐 >2.0 ULN
• 研究药物首次给药前 2 周内接受过放射治疗。 先前放疗的任何持续副作用必须在研究治疗的第一剂之前解决为 1 级。
• 任何未解决的先前抗癌治疗的毒性 > 1 级。
• 目前正在服用任何违禁药物，包括维生素补充剂和草药补充剂。
• 无法进行 MRI 或对比 CT 程序。
• 活动性HBV或HCV感染，抗病毒治疗下HBV DNA滴度低的HBV携带者可入组。
• 已知的 HIV 血清阳性史。 本研究不需要进行 HIV 检测。
• 接受了骨髓或实体器官移植。
• 5年内诊断或治疗的另一种恶性肿瘤，原位癌或皮肤癌除外。
• 开始研究治疗前 4 周内进行过大手术，不包括放置血管通路。

• 心脏状况如

  1. 不受控制的高血压（尽管接受了药物治疗，血压仍≥150/95 mmHg）。
  2. 心肌梗塞
  3. 需要药物治疗的不稳定症状性心律失常（患有慢性房性心律失常，即心房颤动或阵发性室上性心动过速的患者符合条件）
  4. 症状性心力衰竭（NYHA II-IV 级）
  5. 有临床意义的外周血管疾病、腹瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿
  6. 不受控制的心绞痛（加拿大心血管协会 II-IV 级，尽管接受了药物治疗）
• 间质性肺病、药物引起的间质病、需要类固醇治疗的放射性肺炎、预先存在的特发性肺纤维化或临床活动性间质性肺病的任何证据的既往病史。
• 孕妇或哺乳期妇女，其中妊娠定义为女性受孕后直至妊娠终止的状态，由 hCG 实验室检测阳性（>5mIU/mL）证实。
• 有生育能力的女性，定义为所有身体上有能力怀孕的女性，除非她们在给药期间和停止研究药物后至少 6 个月内使用高效避孕方法。 高效的避孕方法包括：

男性或女性绝育或

以下任意两项的组合：

使用口服、注射或植入激素的避孕方法。 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)。 避孕的屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）与杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂）。

• 如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄合适，有血管舒缩症状史）或至少六周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到证实时，才认为她没有生育潜力。
• 性活跃的男性在服药期间性交时必须使用避孕套，并且在停止研究药物后还要使用 6 个月，并且不应在此期间生育孩子。 输精管切除术的男性也需要使用避孕套，以防止通过精液输送药物。
• 根据研究者的判断，由于安全问题或遵守临床研究程序而禁止患者参与临床研究的任何其他情况，例如 感染/炎症、肠梗阻、无法吞咽药物、社会/心理问题等。