Bevacizumab og Erlotinib i lungekreft med hjernemetastaser, en fase II-studie (BRILLIANT)

Inklusjonskriterier:

• Patologisk bekreftet, stadium IV (AJCC 7th Edition) ikke-småcellet lungekreft.
• En svulst som huser en EGFR-mutasjon kjent for å være assosiert med erlotinib-sensitivitet (ekson 19-sletting og L858R)
• Dokumenterte hjernemetastaser.
• Minst ett mål hjernelesjon og en ekstrakraniell lesjon
• Ingen akutt operasjon eller strålebehandling er indisert. Pasienter som har blitt operert for hjernesvulst kan innskrives dersom de er blitt friske etter operasjonen og det er målbare hjerneskader etter operasjonen.
• Ingen tidligere eksponering for EGFR-hemmere eller anti-angiogeneseterapi inkludert bevacizumab.
• Ingen tidligere systemisk anti-kreftbehandling for avansert NSCLC er tillatt. -Tidligere adjuvant eller neo-adjuvant behandling for ikke-metastatisk sykdom er tillatt dersom den er fullført ≥ 6 måneder før studiebehandlingsstart.

• Skriftlig informert samtykke innhentet før eventuelle screeningprosedyrer.

  ≥20 år.

• Må ha avbrutt all tidligere kreftbehandling og utredningsbehandling i minst 28 dager, større operasjon i minst 28 dager med full tilheling av operasjonssår, eller strålebehandling i minst 14 dager før administrasjon av studiebehandling, og må ha kommet seg til grad 1 fra de negative effektene av slik behandling før studiebehandling starter.
• Forventet levealder ≥ 3 måneder.
• ECOG ytelsesstatus: 0-1.
• Kvinnelige pasienter i fertil alder bør ha en negativ graviditetstest.
• Nødvendig baseline laboratoriestatus:

Hemoglobin>9g/dL Blodplateantall≥100x109/L Absolutt nøytrofiltall (ANC)≥1,5x109/L uten vekstfaktorstøtte Total bilirubin>1,5x øvre grense for normal (ULN) AST/SGOT og/eller ALT/SGPT>2,5x ULN Serumkreatininclearance >50 ml/min, enten ved Cockcroft-Gault-formel eller ved 24-timers urinprøveanalyse

-Vill og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan og laboratorietester.

Ekskluderingskriterier:

• Plateepitelkarsinom
• Kan ikke eller vil ikke svelge tablett én gang daglig.
• allergi mot erlotinib og/eller bevacizumab
• Tidligere behandling av EGFR-hemmere eller anti-angiogeneseterapier.
• Anamnese med grov hemoptyse (definert som knallrødt blod på minst 1/2 teskje eller 2,5 ml per episode) innen 3 måneder før randomisering med mindre det er endelig behandlet med kirurgi eller stråling
• Symptomatiske CNS-metastaser som er nevrologisk ustabile eller som krever økende doser av steroider for å kontrollere CNS-tilstanden.
• CNS blødning; historie eller kliniske bevis på hjerneslag i sentralnervesystemet (hemorragisk eller trombotisk) i løpet av de siste 6 månedene
• Kronisk daglig bruk av aspirin (>325 mg/dag) eller andre fulldose NSAIDs med blodplatehemmende aktivitet. Behandling med andre blodplatehemmende midler (f.eks. dipyridamol, tiklopidin, klopidogrel og/eller cilostazol) er tillatt.
• Andre baseline laboratorieverdier Ukontrollert hyperkalsemi (>11,5 mg/dL) Urinprotein til kreatinin-forhold >1 (punkturin) Serumkreatinin >2,0 ULN
• Strålebehandling innen 2 uker før den første dosen av studiemedikamentet. Enhver vedvarende bivirkning av tidligere strålebehandling må forsvinne til grad 1 før den første dosen av studiebehandlingen.
• Eventuell uløst toksisitet fra tidligere kreftbehandling > grad 1.
• Mottar for tiden forbudte medisiner inkludert vitamintilskudd og urtetilskudd.
• Kan ikke gjennomgå MR eller kontrast CT-prosedyrer.
• Aktiv HBV- eller HCV-infeksjon, HBV-bærer kan registreres hvis HBV-DNA-titeren er lav under antiviral behandling.
• Kjent historie med HIV-seropositivitet. HIV-testing er ikke nødvendig som en del av denne studien.
• Gjennomgått en benmarg eller solid organtransplantasjon.
• En annen malignitet diagnostisert eller behandlet innen 5 år, bortsett fra carcinoma in situ eller hudkreft.
• Større operasjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, unntatt plassering av vaskulær tilgang.

• Hjertetilstander som

  1. Ukontrollert hypertensjon (BP ≥150/95 mmHg til tross for medisinsk behandling).
  2. hjerteinfarkt
  3. ustabil symptomatisk arytmi som krever medisinering (pasienter med kronisk atriearytmi, dvs. atrieflimmer eller paroksysmal supraventrikulær takykardi er kvalifisert)
  4. Symptomatisk hjertesvikt (NYHA grad II-IV)
  5. Klinisk signifikant perifer vaskulær sykdom, abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess
  6. Ukontrollert angina (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV til tross for medisinsk behandling)
• Tidligere medisinsk historie med interstitiell lungesykdom, medikamentindusert interstitiell sykdom, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eksisterende idiopatisk lungefibrose eller ethvert bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom.
• Gravide eller ammende kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets slutt, bekreftet av en positiv hCG-laboratorietest (>5mIU/ml).
• Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder under dosering og i minst 6 måneder etter avsluttet studiemedisin. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

Mannlig eller kvinnelig sterilisering eller

Kombinasjon av to av følgende:

Bruk orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder. Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS). Barriereprevensjonsmetoder: kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille.

• Kvinner regnes som postmenopausale og ikke av barnebarbare potensial hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden. Når det gjelder ooforektomi alene, anses hun som ikke i fertil alder, først når reproduktiv status til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
• Seksuelt aktive menn må bruke kondom under samleie mens de tar stoffet og i 6 måneder til etter at de har avsluttet studien, og bør ikke ha barn i denne perioden. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.
• Enhver annen tilstand som, etter etterforskerens vurdering, ville kontraindisere pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn eller overholdelse av kliniske studieprosedyrer, f.eks. infeksjon/betennelse, tarmobstruksjon, manglende evne til å svelge medisiner, sosiale/psykologiske problemer, etc.