Bevacizumab en Erlotinib bij longkanker met hersenmetastasen, een fase II-onderzoek (BRILLIANT)

Inclusiecriteria:

• Pathologisch bevestigd, stadium IV (AJCC 7e editie) niet-kleincellige longkanker.
• Een tumor met een EGFR-mutatie waarvan bekend is dat deze geassocieerd is met erlotinibgevoeligheid (exon 19-deletie en L858R)
• Gedocumenteerde hersenmetastasen.
• Minstens één hersenletsel en één extracraniaal letsel
• Een spoedoperatie of radiotherapie is niet geïndiceerd. Patiënten die geopereerd zijn aan een hersentumor kunnen worden ingeschreven als ze hersteld zijn van de operatie en er meetbare hersenletsels zijn na de operatie.
• Geen eerdere blootstelling aan EGFR-remmers of anti-angiogenese-therapie waaronder bevacizumab.
• Voorafgaande systemische antikankertherapie voor gevorderde NSCLC is niet toegestaan. -Eerdere adjuvante of neo-adjuvante behandeling voor niet-gemetastaseerde ziekte is toegestaan ​​indien voltooid ≥ 6 maanden voor aanvang van de studiebehandeling.

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan eventuele screeningprocedures.

  ≥20 jaar oud.

• Moet elke eerdere antikanker- en onderzoekstherapie gedurende ten minste 28 dagen hebben gestaakt, een grote operatie gedurende ten minste 28 dagen met volledige genezing van chirurgische wonden of radiotherapie gedurende ten minste 14 dagen vóór toediening van de onderzoeksbehandeling, en moet zijn hersteld tot graad 1 van de nadelige effecten van een dergelijke behandeling voordat u met de studiebehandeling begint.
• Levensverwachting ≥ 3 maanden.
• ECOG-prestatiestatus: 0-1.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest hebben.
• Vereiste baseline laboratoriumstatus:

Hemoglobine>9g/dL Aantal bloedplaatjes≥100x109/L Absoluut aantal neutrofielen (ANC)≥1,5x109/L zonder groeifactorondersteuning Totaal bilirubine>1,5x bovengrens van normaal (ULN) AST/SGOT en/of ALT/SGPT>2,5x ULN Serumcreatinineklaring > 50 ml/min, door Cockcroft-Gault-formule of door 24-uurs analyse van urineverzameling

- Bereid en in staat om geplande bezoeken, behandelplan en laboratoriumonderzoeken na te leven.

Uitsluitingscriteria:

• Plaveiselcelcarcinoom
• Niet in staat of niet bereid om eenmaal daags een tablet door te slikken.
• allergie voor erlotinib en/of bevacizumab
• Eerdere behandeling van EGFR-remmers of anti-angiogenese therapieën.
• Geschiedenis van grove bloedspuwing (gedefinieerd als helderrood bloed van ten minste 1/2 theelepel of 2,5 ml per episode) binnen 3 maanden voorafgaand aan randomisatie, tenzij definitief behandeld met een operatie of bestraling
• Symptomatische CZS-metastasen die neurologisch onstabiel zijn of toenemende doses steroïden vereisen om de CZS-aandoening onder controle te houden.
• CZS-bloeding; voorgeschiedenis of klinisch bewijs van CZS-beroerte (hemorragisch of trombotisch) in de afgelopen 6 maanden
• Chronisch dagelijks gebruik van aspirine (>325 mg/dag) of andere volledige dosis NSAID's met een antibloedplaatjesactiviteit. Behandeling met andere plaatjesaggregatieremmers (bijv. dipyridamol, ticlopidine, clopidogrel en/of cilostazol) is toegestaan.
• Andere baseline laboratoriumwaarden Ongecontroleerde hypercalciëmie (>11,5 mg/dl) Urine eiwit/creatinine ratio >1 (spot urine) Serum creatinine >2,0 ULN
• Bestralingstherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Elke aanhoudende bijwerking van eerdere radiotherapie moet worden opgelost tot graad 1 voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Elke onopgeloste toxiciteit van eerdere antikankertherapie > Graad 1.
• Ontvangt momenteel verboden medicijnen, waaronder vitaminesupplementen en kruidensupplementen.
• Kan geen MRI- of contrast-CT-procedures ondergaan.
• Actieve HBV- of HCV-infectie, HBV-drager kan worden geregistreerd als de HBV-DNA-titer laag is tijdens antivirale behandeling.
• Bekende geschiedenis van HIV-seropositiviteit. HIV-testen zijn niet vereist als onderdeel van deze studie.
• Een beenmerg- of orgaantransplantatie heeft ondergaan.
• Een andere maligniteit die binnen 5 jaar is gediagnosticeerd of behandeld, behalve carcinoma in situ of huidkanker.
• Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, met uitzondering van het plaatsen van een vasculaire toegang.

• Hartaandoeningen als

  1. Ongecontroleerde hypertensie (BP ≥150/95 mmHg ondanks medische therapie).
  2. myocardinfarct
  3. onstabiele symptomatische aritmie die medicatie vereist (patiënten met chronische atriale aritmie, d.w.z. atriale fibrillatie of paroxismale supraventriculaire tachycardie komen in aanmerking)
  4. Symptomatisch hartfalen (NYHA graad II-IV)
  5. Klinisch significante perifere vasculaire ziekte, abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces
  6. Ongecontroleerde angina (Canadian Cardiovascular Society graad II-IV ondanks medische therapie)
• Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, reeds bestaande idiopathische longfibrose of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest (>5mIU/mL).
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiek in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de dosering en gedurende ten minste 6 maanden na het stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

Mannelijke of vrouwelijke sterilisatie of

Combinatie van twee van de volgende:

Gebruik orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden. Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS). Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil).

• Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd en zijn niet vruchtbaar als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of als u ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders heeft ondergaan. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek.
• Seksueel actieve mannen moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het geneesmiddel en gedurende 6 maanden na het stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel en mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.
• Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege veiligheidsoverwegingen of naleving van klinische studieprocedures, b.v. infectie/ontsteking, darmobstructie, medicijnen niet kunnen slikken, sociale/psychische problemen, etc.