Bevacizumab y erlotinib en el cáncer de pulmón con metástasis cerebrales, un ensayo de fase II (BRILLIANT)

Criterios de inclusión:

• Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV (7.ª edición del AJCC) confirmado patológicamente.
• Un tumor que alberga una mutación de EGFR que se sabe que está asociada con la sensibilidad a erlotinib (deleción del exón 19 y L858R)
• Metástasis cerebrales documentadas.
• Al menos una medida lesión cerebral y una lesión extracraneal
• No está indicada ninguna operación de emergencia ni radioterapia. Los pacientes que hayan sido operados por un tumor cerebral pueden inscribirse si se han recuperado de la operación y hay lesiones cerebrales medibles después de la operación.
• Sin exposición previa a inhibidores de EGFR o terapia anti-angiogénesis, incluido bevacizumab.
• No se permite el tratamiento anticanceroso sistémico previo para el NSCLC avanzado. - Se permite el tratamiento adyuvante o neoadyuvante previo para la enfermedad no metastásica si se completó ≥ 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.

• Consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier procedimiento de selección.

  ≥20 años de edad.

• Debe haber interrumpido cualquier tratamiento anticancerígeno y de investigación anterior durante al menos 28 días, operación mayor durante al menos 28 días con cicatrización completa de las heridas quirúrgicas o radioterapia durante al menos 14 días antes de la administración del tratamiento del estudio, y debe haberse recuperado hasta el grado 1 de los efectos adversos de dicho tratamiento antes de iniciar el tratamiento del estudio.
• Esperanza de vida ≥ 3 meses.
• Estado funcional ECOG: 0-1.
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa.
• Estado de laboratorio de referencia requerido:

Hemoglobina>9g/dL Recuento de plaquetas≥100x109/L Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)≥1,5x109/L sin soporte de factor de crecimiento Bilirrubina total>1.5x límite superior de lo normal (ULN) AST/SGOT y/o ALT/SGPT>2.5x LSN Aclaramiento de creatinina sérica > 50 ml/min, ya sea por fórmula de Cockcroft-Gault o por análisis de recolección de orina de 24 horas

-Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y las pruebas de laboratorio.

Criterio de exclusión:

• Carcinoma de células escamosas
• No puede o no quiere tragar la tableta una vez al día.
• alergia a erlotinib y/o bevacizumab
• Tratamiento previo de inhibidores de EGFR o terapias anti-angiogénesis.
• Antecedentes de hemoptisis macroscópica (definida como sangre roja brillante de al menos 1/2 cucharadita o 2,5 ml por episodio) dentro de los 3 meses anteriores a la aleatorización, a menos que se trate definitivamente con cirugía o radiación
• Metástasis del SNC sintomáticas que son neurológicamente inestables o que requieren dosis crecientes de esteroides para controlar la condición del SNC.
• sangrado del SNC; antecedentes o evidencia clínica de accidente cerebrovascular del SNC (hemorrágico o trombótico) en los últimos 6 meses
• Uso diario crónico de aspirina (>325 mg/día) u otros AINE a dosis completa con actividad antiplaquetaria. Se permite el tratamiento con otros agentes antiplaquetarios (p. ej., dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel y/o cilostazol).
• Otros valores de laboratorio basales Hipercalcemia no controlada (>11,5 mg/dl) Proporción de proteína urinaria a creatinina >1 (orina puntual) Creatinina sérica >2,0 LSN
• Radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Cualquier efecto secundario persistente de la radioterapia previa debe resolverse a grado 1 antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anticancerígena previa > Grado 1.
• Actualmente recibe cualquier medicamento prohibido, incluidos suplementos vitamínicos y suplementos herbales.
• Incapaz de someterse a procedimientos de resonancia magnética o tomografía computarizada con contraste.
• Infección activa por VHB o VHC, el portador de VHB puede inscribirse si el título de ADN del VHB es bajo bajo tratamiento antiviral.
• Antecedentes conocidos de seropositividad al VIH. No se requiere la prueba del VIH como parte de este estudio.
• Se sometió a un trasplante de médula ósea o de órgano sólido.
• Otra neoplasia maligna diagnosticada o tratada dentro de los 5 años, excepto carcinoma in situ o cáncer de piel.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, excluyendo la colocación de un acceso vascular.

• Condiciones cardíacas como

  1. Hipertensión no controlada (PA ≥150/95 mmHg a pesar del tratamiento médico).
  2. infarto de miocardio
  3. arritmia sintomática inestable que requiere medicación (son elegibles los pacientes con arritmia auricular crónica, es decir, fibrilación auricular o taquicardia supraventricular paroxística)
  4. Insuficiencia cardíaca sintomática (NYHA grado II-IV)
  5. Enfermedad vascular periférica clínicamente significativa, fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal
  6. Angina no controlada (Canadian Cardiovascular Society grado II-IV a pesar de la terapia médica)
• Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides, fibrosis pulmonar idiopática preexistente o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
• Mujeres embarazadas o lactantes, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la finalización de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva (> 5mUI/mL).
• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres físicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante al menos 6 meses después de suspender el fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

Esterilización masculina o femenina o

Combinación de cualquiera de los dos de los siguientes:

Utilizar métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS). Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida).

• Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
• Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 6 meses más después de suspender el medicamento del estudio y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o al cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico, p. infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar medicamentos, problemas sociales/psicológicos, etc.