Bevacizumab och Erlotinib i lungcancer med hjärnmetastaser, en fas II-studie (BRILLIANT)

Inklusionskriterier:

• Patologiskt bekräftad, stadium IV (AJCC 7th Edition) icke-småcellig lungcancer.
• En tumör som har en EGFR-mutation som är känd för att vara associerad med erlotinibkänslighet (exon 19 deletion och L858R)
• Dokumenterade hjärnmetastaser.
• Minst en hjärnskada mäts och en extrakraniell lesion
• Ingen akut operation eller strålbehandling är indicerad. Patienter som opererats för hjärntumör kan skrivas in om de har återhämtat sig från operationen och det finns mätbara hjärnskador efter operationen.
• Ingen tidigare exponering för EGFR-hämmare eller anti-angiogenesterapi inklusive bevacizumab.
• Ingen tidigare systemisk anti-cancerterapi för avancerad NSCLC är tillåten. -Tidigare adjuvant eller neoadjuvant behandling för icke-metastaserande sjukdom är tillåten om den avslutas ≥ 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas.

• Skriftligt informerat samtycke erhållits före eventuella screeningprocedurer.

  ≥20 års ålder.

• Måste ha avbrutit någon tidigare anti-cancer- och utredningsbehandling i minst 28 dagar, större operation i minst 28 dagar med fullständig läkning av operationssår eller strålbehandling i minst 14 dagar före administrering av studiebehandling, och måste ha återhämtat sig till grad 1 från de negativa effekterna av sådan behandling innan studiebehandling påbörjas.
• Förväntad livslängd ≥ 3 månader.
• ECOG-prestandastatus: 0-1.
• Kvinnliga patienter i fertil ålder bör ha ett negativt graviditetstest.
• Obligatorisk baslinjelaboratoriestatus:

Hemoglobin>9g/dL Trombocytantal≥100x109/L Absolut antal neutrofiler (ANC)≥1,5x109/L utan tillväxtfaktorstöd Total bilirubin>1,5x övre normalgräns (ULN) AST/SGOT och/eller ALT/SGPT>2,5x ULN Serumkreatininclearance >50 ml/min, antingen med Cockcroft-Gault formel eller genom 24-timmars urinuppsamlingsanalys

-Vill och kan följa schemalagda besök, behandlingsplan och laboratorietester.

Exklusions kriterier:

• Skivepitelcancer
• Kan inte eller vill svälja tablett en gång dagligen.
• allergi mot erlotinib och/eller bevacizumab
• Tidigare behandling av EGFR-hämmare eller anti-angiogenesterapier.
• Historik av grov hemoptys (definierad som klarrött blod på minst 1/2 tesked eller 2,5 ml per episod) inom 3 månader före randomisering om inte definitivt behandlat med kirurgi eller strålning
• Symtomatiska CNS-metastaser som är neurologiskt instabila eller som kräver ökande doser av steroider för att kontrollera CNS-tillståndet.
• CNS-blödning; historia eller kliniska bevis för stroke i CNS (hemorragisk eller trombotisk) under de senaste 6 månaderna
• Kronisk daglig användning av acetylsalicylsyra (>325 mg/dag) eller andra fulldos NSAID med anti-trombocytaktivitet. Behandling med andra trombocythämmande medel (t.ex. dipyridamol, tiklopidin, klopidogrel och/eller cilostazol) är tillåten.
• Andra laboratorievärden vid baslinjen Okontrollerad hyperkalcemi (>11,5 mg/dL) Urinprotein till kreatinin-förhållande >1 (punkturin) Serumkreatinin >2,0 ULN
• Strålbehandling inom 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet. Eventuella ihållande biverkningar av tidigare strålbehandling måste försvinna till grad 1 före den första dosen av studiebehandlingen.
• Eventuell olöst toxicitet från tidigare anticancerterapi > Grad 1.
• Får för närvarande alla förbjudna mediciner inklusive vitamintillskott och örttillskott.
• Kan inte genomgå en MRT eller kontrasterande CT-ingrepp.
• Aktiv HBV- eller HCV-infektion, HBV-bärare kan registreras om HBV-DNA-titern är låg under antiviral behandling.
• Känd historia av HIV-seropositivitet. HIV-testning krävs inte som en del av denna studie.
• Genomgått en benmärgs- eller organtransplantation.
• En annan malignitet diagnostiseras eller behandlas inom 5 år, förutom carcinoma in situ eller hudcancer.
• Större operation inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, exklusive placering av vaskulär åtkomst.

• Hjärttillstånd som

  1. Okontrollerad hypertoni (BP ≥150/95 mmHg trots medicinsk behandling).
  2. hjärtinfarkt
  3. instabil symtomatisk arytmi som kräver medicinering (patienter med kronisk förmaksarytmi, d.v.s. förmaksflimmer eller paroxysmal supraventrikulär takykardi är berättigade)
  4. Symtomatisk hjärtsvikt (NYHA grad II-IV)
  5. Kliniskt signifikant perifer kärlsjukdom, bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess
  6. Okontrollerad angina (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV trots medicinsk behandling)
• Tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsinducerad interstitiell sjukdom, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling, redan existerande idiopatisk lungfibros eller några tecken på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom.
• Gravida eller ammande kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och tills graviditeten avbryts, bekräftad av ett positivt hCG-laboratorietest (>5mIU/ml).
• Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiskt kan bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under dosering och i minst 6 månader efter avslutad studieläkemedel. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

Manlig eller kvinnlig sterilisering eller

Kombination av två av följande:

Använd orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder. Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS). Barriärmetoder för preventivmedel: kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium.

• Kvinnor anses vara postmenopausala och inte av barnbar potential om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation för minst sex veckor sedan. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
• Sexuellt aktiva män måste använda kondom under samlag medan de tar läkemedlet och i ytterligare 6 månader efter att ha avslutat studieläkemedlet och bör inte avla barn under denna period. En kondom måste användas även av vasektomiserade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska.
• Varje annan förutsättning som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem eller efterlevnad av kliniska studieprocedurer, t.ex. infektion/inflammation, tarmobstruktion, oförmögen att svälja medicin, sociala/psykologiska problem osv.