Bevacizumabe e Erlotinibe em Câncer de Pulmão com Metástases Cerebrais, um Estudo de Fase II (BRILLIANT)

Critério de inclusão:

• Patologicamente confirmado, estágio IV (AJCC 7ª Edição) câncer de pulmão de células não pequenas.
• Um tumor que abriga uma mutação EGFR conhecida por estar associada à sensibilidade ao erlotinibe (exon 19 deleção e L858R)
• Metástases cerebrais documentadas.
• Pelo menos uma lesão cerebral medida e uma lesão extracraniana
• Nenhuma operação de emergência ou radioterapia é indicada. Os pacientes que receberam operação para tumor cerebral podem ser inscritos se tiverem se recuperado da operação e houver lesões cerebrais mensuráveis ​​após a operação.
• Nenhuma exposição prévia a inibidores de EGFR ou terapia antiangiogênica, incluindo bevacizumabe.
• Nenhuma terapia anticancerígena sistêmica prévia para NSCLC avançado é permitida. -Tratamento adjuvante ou neoadjuvante anterior para doença não metastática é permitido se concluído ≥ 6 meses antes do início do tratamento do estudo.

• Consentimento informado por escrito obtido antes de qualquer procedimento de triagem.

  ≥20 anos de idade.

• Deve ter descontinuado qualquer terapia anticancerígena e experimental anterior por pelo menos 28 dias, cirurgia de grande porte por pelo menos 28 dias com cicatrização total das feridas cirúrgicas ou radioterapia por pelo menos 14 dias antes da administração do tratamento do estudo e deve ter se recuperado para o grau 1 dos efeitos adversos de tal tratamento antes de iniciar o tratamento do estudo.
• Expectativa de vida ≥ 3 meses.
• Status de desempenho ECOG: 0-1.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo.
• Status laboratorial de linha de base necessário:

Hemoglobina>9g/dL Contagem de plaquetas≥100x109/L Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)≥1,5x109/L sem suporte de fator de crescimento Bilirrubina total>1,5x limite superior do normal (ULN) AST/SGOT e/ou ALT/SGPT>2,5x LSN Depuração de creatinina sérica > 50 ml/min, pela fórmula de Cockcroft-Gault ou pela análise de coleta de urina de 24 horas

-Disposto e capaz de cumprir com as visitas agendadas, plano de tratamento e exames laboratoriais.

Critério de exclusão:

• Carcinoma de células escamosas
• Incapaz ou sem vontade de engolir o comprimido uma vez ao dia.
• alergia a erlotinibe e/ou bevacizumabe
• Tratamento prévio com inibidores de EGFR ou terapias antiangiogênicas.
• História de hemoptise macroscópica (definida como sangue vermelho brilhante de pelo menos 1/2 colher de chá ou 2,5 mL por episódio) dentro de 3 meses antes da randomização, a menos que definitivamente tratada com cirurgia ou radiação
• Metástases sintomáticas do SNC que são neurologicamente instáveis ​​ou requerem doses crescentes de esteróides para controlar a condição do SNC.
• sangramento do SNC; história ou evidência clínica de AVC do SNC (hemorrágico ou trombótico) nos últimos 6 meses
• Uso crônico diário de aspirina (>325 mg/dia) ou outros AINEs em dose completa com atividade antiplaquetária. O tratamento com outros agentes antiplaquetários (por exemplo, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel e/ou cilostazol) é permitido.
• Outros valores laboratoriais iniciais Hipercalcemia não controlada (>11,5 mg/dL) Proteína urinária para creatinina >1 (spot urina) Creatinina sérica >2,0 LSN
• Radioterapia dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo. Qualquer efeito colateral persistente de radioterapia anterior deve ser resolvido para grau 1 antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Qualquer toxicidade não resolvida de terapia anticancerígena anterior > Grau 1.
• Atualmente recebendo qualquer medicamento proibido, incluindo suplementos vitamínicos e suplementos fitoterápicos.
• Incapaz de se submeter a procedimentos de ressonância magnética ou tomografia computadorizada com contraste.
• Infecção ativa por HBV ou HCV, o portador de HBV pode ser inscrito se o título de HBV DNA estiver baixo sob tratamento antiviral.
• História conhecida de soropositividade para o HIV. O teste de HIV não é necessário como parte deste estudo.
• Foi submetido a um transplante de medula óssea ou órgão sólido.
• Outra malignidade diagnosticada ou tratada dentro de 5 anos, exceto carcinoma in situ ou câncer de pele.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo, excluindo a colocação de acesso vascular.

• Condições cardíacas como

  1. Hipertensão não controlada (PA ≥150/95 mmHg apesar da terapia médica).
  2. infarto do miocárdio
  3. arritmia sintomática instável que requer medicação (pacientes com arritmia atrial crônica, ou seja, fibrilação atrial ou taquicardia supraventricular paroxística são elegíveis)
  4. Insuficiência cardíaca sintomática (NYHA grau II-IV)
  5. Doença vascular periférica clinicamente significativa, fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal
  6. Angina não controlada (Canadian Cardiovascular Society grau II-IV apesar da terapia médica)
• Histórico médico anterior de doença pulmonar intersticial, doença intersticial induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides, fibrose pulmonar idiopática pré-existente ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.
• Mulheres grávidas ou lactantes, onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de hCG positivo (>5mIU/mL).
• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e por pelo menos 6 meses após a interrupção do medicamento em estudo. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

Esterilização masculina ou feminina ou

Combinação de quaisquer dois dos seguintes:

Use métodos de contracepção hormonais orais, injetados ou implantados. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU). Métodos de barreira de contracepção: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida).

• As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.
• Homens sexualmente ativos devem usar camisinha durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por mais 6 meses após interromper o medicamento do estudo e não devem ter filhos nesse período. Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.
• Qualquer outra condição que, no julgamento do Investigador, contra-indicasse a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico, por ex. infecção/inflamação, obstrução intestinal, incapacidade de engolir medicamentos, problemas sociais/psicológicos, etc.