Bevacizumab og Erlotinib i lungekræft med hjernemetastaser, et fase II-forsøg (BRILLIANT)

Inklusionskriterier:

• Patologisk bekræftet, fase IV (AJCC 7. udgave) ikke-småcellet lungekræft.
• En tumor, der huser en EGFR-mutation, der vides at være forbundet med erlotinib-følsomhed (exon 19-deletion og L858R)
• Dokumenterede hjernemetastaser.
• Mindst én måling af hjernelæsion og én ekstrakraniel læsion
• Ingen akut operation eller strålebehandling er indiceret. Patienter, der er blevet opereret for hjernetumor, kan blive indskrevet, hvis de er kommet sig over operationen, og der er målbare hjernelæsioner efter operationen.
• Ingen tidligere eksponering for EGFR-hæmmere eller anti-angiogeneseterapi inklusive bevacizumab.
• Ingen forudgående systemisk anti-cancerbehandling for fremskreden NSCLC er tilladt. -Tidligere adjuverende eller neo-adjuverende behandling for ikke-metastatisk sygdom er tilladt, hvis den er afsluttet ≥ 6 måneder før start af studiebehandling.

• Skriftligt informeret samtykke indhentet forud for eventuelle screeningsprocedurer.

  ≥20 år.

• Skal have afbrudt enhver tidligere anti-cancer- og undersøgelsesbehandling i mindst 28 dage, større operation i mindst 28 dage med fuld heling af operationssår eller strålebehandling i mindst 14 dage før administration af studiebehandlingen, og skal være kommet sig til grad 1 fra de negative virkninger af en sådan behandling, før undersøgelsesbehandling påbegyndes.
• Forventet levetid ≥ 3 måneder.
• ECOG ydeevne status: 0-1.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør have en negativ graviditetstest.
• Påkrævet baseline laboratoriestatus:

Hæmoglobin>9g/dL Trombocyttal≥100x109/L Absolut neutrofiltal (ANC)≥1,5x109/L uden vækstfaktorstøtte Total bilirubin>1,5x øvre grænse for normal (ULN) AST/SGOT og/eller ALT/SGPT>2,5x ULN Serum kreatininclearance >50 ml/min, enten ved Cockcroft-Gault formel eller ved 24-timers urinopsamlingsanalyse

-Ville og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan og laboratorieundersøgelser.

Ekskluderingskriterier:

• Planocellulært karcinom
• Kan eller vil ikke sluge tablet én gang dagligt.
• allergi over for erlotinib og/eller bevacizumab
• Tidligere behandling af EGFR-hæmmere eller anti-angiogenese-terapier.
• Anamnese med grov hæmotyse (defineret som lyserødt blod på mindst 1/2 teskefuld eller 2,5 ml pr. episode) inden for 3 måneder før randomisering, medmindre det endeligt behandles med kirurgi eller stråling
• Symptomatiske CNS-metastaser, som er neurologisk ustabile eller kræver stigende doser af steroider for at kontrollere CNS-tilstanden.
• CNS blødning; anamnese eller kliniske tegn på CNS-slagtilfælde (hæmoragisk eller trombotisk) inden for de sidste 6 måneder
• Kronisk daglig brug af aspirin (>325 mg/dag) eller andre fulddosis NSAID med anti-blodpladeaktivitet. Behandling med andre trombocythæmmende midler (f.eks. dipyridamol, ticlopidin, clopidogrel og/eller cilostazol) er tilladt.
• Andre baseline laboratorieværdier Ukontrolleret hypercalcæmi (>11,5 mg/dL) Urinprotein til kreatinin-forhold >1 (pleturin) Serumkreatinin >2,0 ULN
• Strålebehandling inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Enhver vedvarende bivirkning af tidligere strålebehandling skal forsvinde til grad 1 før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Enhver uafklaret toksicitet fra tidligere kræftbehandling > Grad 1.
• Modtager i øjeblikket enhver forbudt medicin, herunder vitamintilskud og naturlægemidler.
• Ude af stand til at gennemgå en MR- eller kontrast-CT-procedurer.
• Aktiv HBV- eller HCV-infektion, HBV-bærer kan tilmeldes, hvis HBV-DNA-titeren er lav under antiviral behandling.
• Kendt historie med HIV seropositivitet. HIV-test er ikke påkrævet som en del af denne undersøgelse.
• Gennemgået en knoglemarvs- eller organtransplantation.
• En anden malignitet diagnosticeret eller behandlet inden for 5 år, undtagen carcinoma in situ eller hudkræft.
• Større operation inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eksklusive placering af vaskulær adgang.

• Hjertetilstande som

  1. Ukontrolleret hypertension (BP ≥150/95 mmHg trods medicinsk behandling).
  2. myokardieinfarkt
  3. ustabil symptomatisk arytmi, der kræver medicin (patienter med kronisk atriearytmi, dvs. atrieflimren eller paroxysmal supraventrikulær takykardi er kvalificerede)
  4. Symptomatisk hjertesvigt (NYHA grad II-IV)
  5. Klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom, abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intra abdominal absces
  6. Ukontrolleret angina (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV trods medicinsk behandling)
• Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel sygdom, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, allerede eksisterende idiopatisk lungefibrose eller ethvert tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.
• Gravide eller ammende kvinder, hvor graviditet er defineret som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest (>5mIU/ml).
• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under dosering og i mindst 6 måneder efter at have stoppet undersøgelseslægemidlet. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

Mandlig eller kvindelig sterilisation eller

Kombination af to af følgende:

Brug orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS). Barriere-præventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille).

• Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke af børnepotentiale, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
• Seksuelt aktive mænd skal bruge kondom under samleje, mens de tager stoffet og i yderligere 6 måneder efter, at de er stoppet med at undersøge lægemidlet, og de bør ikke være far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.
• Enhver anden betingelse, der efter Investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer, f.eks. infektion/betændelse, tarmobstruktion, ude af stand til at sluge medicin, sociale/psykologiske problemer mv.