Бевацизумаб и эрлотиниб при раке легких с метастазами в головной мозг, исследование фазы II (BRILLIANT)

Критерии включения:

• Патологически подтвержденная стадия IV (AJCC 7th Edition) немелкоклеточного рака легкого.
• Опухоль с мутацией EGFR, которая, как известно, связана с чувствительностью к эрлотинибу (делеция экзона 19 и L858R)
• Документированные метастазы в головной мозг.
• По крайней мере, одно поражение головного мозга и одно экстракраниальное поражение
• Неотложная операция или лучевая терапия не показаны. Пациенты, перенесшие операцию по поводу опухоли головного мозга, могут быть включены в исследование, если они выздоровели после операции и после операции имеются поддающиеся измерению поражения головного мозга.
• Отсутствие предшествующего применения ингибиторов EGFR или антиангиогенной терапии, включая бевацизумаб.
• Предшествующая системная противораковая терапия при распространенном НМРЛ не допускается. - Предыдущее адъювантное или неоадъювантное лечение неметастатического заболевания разрешено, если оно завершено за ≥ 6 месяцев до начала исследуемого лечения.

• Письменное информированное согласие, полученное до любых процедур скрининга.

  ≥20 лет.

• Должна быть прекращена любая предыдущая противораковая и экспериментальная терапия не менее чем за 28 дней, проведена серьезная операция не менее чем за 28 дней с полным заживлением хирургических ран или лучевая терапия не менее чем за 14 дней до назначения исследуемого лечения, и должен быть достигнут уровень 1 от побочных эффектов такого лечения до начала исследуемого лечения.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
• Статус производительности ECOG: 0-1.
• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность.
• Требуемый базовый статус лаборатории:

Гемоглобин>9 г/дл Количество тромбоцитов≥100x109/л Абсолютное количество нейтрофилов (ANC)≥1,5x109/л без поддержки фактора роста Общий билирубин>1,5x верхняя граница нормы (ВГН) АСТ/СГОТ и/или АЛТ/СГПТ>2,5x ВГН Клиренс креатинина в сыворотке > 50 мл/мин, либо по формуле Кокрофта-Голта, либо по данным 24-часового анализа мочи.

- Желание и возможность соблюдать запланированные визиты, план лечения и лабораторные анализы.

Критерий исключения:

• Плоскоклеточная карцинома
• Не может или не хочет глотать таблетку один раз в день.
• аллергия на эрлотиниб и/или бевацизумаб
• Предшествующее лечение ингибиторами EGFR или антиангиогенной терапией.
• В анамнезе выраженное кровохарканье (определяемое как ярко-красная кровь объемом не менее 1/2 чайной ложки или 2,5 мл за эпизод) в течение 3 месяцев до рандомизации, если только не было проведено окончательное лечение хирургическим вмешательством или лучевой терапией.
• Симптоматические метастазы в ЦНС, которые являются неврологически нестабильными или требуют увеличения доз стероидов для контроля состояния ЦНС.
• кровотечение ЦНС; История или клинические признаки инсульта ЦНС (геморрагического или тромботического) в течение последних 6 месяцев
• Хронический ежедневный прием аспирина (>325 мг/сут) или других полных доз НПВП с антитромбоцитарной активностью. Допускается лечение другими антиагрегантами (например, дипиридамолом, тиклопидином, клопидогрелом и/или цилостазолом).
• Другие исходные лабораторные показатели Неконтролируемая гиперкальциемия (>11,5 мг/дл) Отношение белка к креатинину в моче >1 (разовая моча) Креатинин сыворотки >2,0 ВГН
• Лучевая терапия в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. Любой стойкий побочный эффект предшествующей лучевой терапии должен быть разрешен до степени 1 до первой дозы исследуемого препарата.
• Любая нерешенная токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии> степени 1.
• В настоящее время принимает любые запрещенные лекарства, включая витаминные добавки и растительные добавки.
• Невозможно пройти процедуры МРТ или контрастной КТ.
• Активная инфекция HBV или HCV, носительство HBV может быть зачислено, если титр ДНК HBV низкий на фоне противовирусного лечения.
• Известный анамнез серопозитивности к ВИЧ. В рамках этого исследования тестирование на ВИЧ не требуется.
• Перенесшие трансплантацию костного мозга или паренхиматозных органов.
• Другое злокачественное новообразование, диагностированное или пролеченное в течение 5 лет, за исключением карциномы in situ или рака кожи.
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, за исключением установки сосудистого доступа.

• Сердечные состояния, как

  1. Неконтролируемая артериальная гипертензия (АД ≥150/95 мм рт.ст., несмотря на медикаментозную терапию).
  2. инфаркт миокарда
  3. нестабильная симптоматическая аритмия, требующая медикаментозного лечения (подходят пациенты с хронической предсердной аритмией, то есть мерцательной аритмией или пароксизмальной наджелудочковой тахикардией)
  4. Симптоматическая сердечная недостаточность (класс NYHA II-IV)
  5. Клинически значимое заболевание периферических сосудов, абдоминальный свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс
  6. Неконтролируемая стенокардия (II-IV степени Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний, несмотря на медикаментозную терапию)
• Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких, лекарственного интерстициального заболевания, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, ранее существовавшего идиопатического легочного фиброза или любых признаков клинически активного интерстициального заболевания легких.
• Беременные или кормящие женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом ХГЧ (>5 мМЕ/мл).
• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время приема и в течение не менее 6 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

Мужская или женская стерилизация или

Комбинация любых двух из следующих:

Используйте пероральные, инъекционные или имплантированные гормональные методы контрацепции. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС). Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием).

• Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
• Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта во время приема препарата и еще в течение 6 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата, и в этот период не должны иметь детей. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования, например. инфекция/воспаление, кишечная непроходимость, неспособность проглотить лекарство, социальные/психологические проблемы и т. д.