Bevacizumab ed Erlotinib nel carcinoma polmonare con metastasi cerebrali, uno studio di fase II (BRILLIANT)

Criterio di inclusione:

• Carcinoma polmonare non a piccole cellule, stadio IV (AJCC 7a edizione) confermato patologicamente.
• Un tumore che ospita una mutazione EGFR nota per essere associata alla sensibilità a erlotinib (delezione dell'esone 19 e L858R)
• Metastasi cerebrali documentate.
• Almeno una misura lesione cerebrale e una lesione extracranica
• Non è indicata alcuna operazione urgente o radioterapia. I pazienti che hanno subito un'operazione per tumore al cervello possono essere arruolati se si sono ripresi dall'operazione e ci sono lesioni cerebrali misurabili dopo l'operazione.
• Nessuna precedente esposizione a inibitori dell'EGFR o terapia anti-angiogenetica incluso bevacizumab.
• Non è consentita alcuna precedente terapia antitumorale sistemica per NSCLC avanzato. -Il precedente trattamento adiuvante o neo-adiuvante per malattia non metastatica è consentito se completato ≥ 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.

• Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening.

  ≥20 anni di età.

• Deve aver interrotto qualsiasi precedente terapia antitumorale e sperimentale per almeno 28 giorni, intervento chirurgico importante per almeno 28 giorni con completa guarigione delle ferite chirurgiche o radioterapia per almeno 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio e deve essere tornato al grado 1 dagli effetti avversi di tale trattamento prima di iniziare il trattamento in studio.
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
• Stato delle prestazioni ECOG: 0-1.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo.
• Stato di laboratorio al basale richiesto:

Emoglobina>9g/dL Conta piastrinica≥100x109/L Conta assoluta dei neutrofili (ANC)≥1,5x109/L senza supporto del fattore di crescita Bilirubina totale>1,5x limite superiore della norma (ULN) AST/SGOT e/o ALT/SGPT>2,5x ULN Clearance della creatinina sierica >50 ml/min, mediante formula di Cockcroft-Gault o mediante analisi della raccolta delle urine delle 24 ore

-Disponibile e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e gli esami di laboratorio.

Criteri di esclusione:

• Carcinoma spinocellulare
• Incapace o non disposto a deglutire la compressa una volta al giorno.
• allergia a erlotinib e/o bevacizumab
• Precedente trattamento con inibitori dell'EGFR o terapie anti-angiogenesi.
• Anamnesi di emottisi macroscopica (definita come sangue rosso vivo di almeno 1/2 cucchiaino o 2,5 ml per episodio) nei 3 mesi precedenti la randomizzazione a meno che non sia stata definitivamente trattata con intervento chirurgico o radioterapia
• Metastasi sintomatiche del SNC che sono neurologicamente instabili o che richiedono dosi crescenti di steroidi per controllare la condizione del SNC.
• sanguinamento del SNC; storia o evidenza clinica di ictus del sistema nervoso centrale (emorragico o trombotico) negli ultimi 6 mesi
• Uso quotidiano cronico di aspirina (>325 mg/die) o di altri FANS a dose piena con attività antipiastrinica. È consentito il trattamento con altri agenti antipiastrinici (ad es. dipiridamolo, ticlopidina, clopidogrel e/o cilostazolo).
• Altri valori di laboratorio al basale Ipercalcemia non controllata (>11,5 mg/dL) Rapporto tra proteine ​​urinarie e creatinina >1 (urina spot) Creatinina sierica >2,0 ULN
• Radioterapia entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. Qualsiasi effetto collaterale persistente della precedente radioterapia deve essere risolto al grado 1 prima della prima dose del trattamento in studio.
• Qualsiasi tossicità irrisolta da precedente terapia antitumorale> Grado 1.
• Attualmente riceve farmaci proibiti, inclusi integratori vitaminici e integratori a base di erbe.
• Impossibile sottoporsi a procedure di risonanza magnetica o TC con contrasto.
• Infezione attiva da HBV o HCV, il portatore di HBV può essere arruolato se il titolo di HBV DNA è basso durante il trattamento antivirale.
• Storia nota di sieropositività da HIV. Il test HIV non è richiesto come parte di questo studio.
• Ha subito un trapianto di midollo osseo o di organi solidi.
• Un altro tumore maligno diagnosticato o trattato entro 5 anni, ad eccezione del carcinoma in situ o del cancro della pelle.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, escluso il posizionamento dell'accesso vascolare.

• Condizioni cardiache come

  1. Ipertensione non controllata (BP ≥150/95 mmHg nonostante la terapia medica).
  2. infarto miocardico
  3. aritmia sintomatica instabile che richiede farmaci (sono ammissibili i pazienti con aritmia atriale cronica, cioè fibrillazione atriale o tachicardia parossistica sopraventricolare)
  4. Insufficienza cardiaca sintomatica (grado NYHA II-IV)
  5. Malattia vascolare periferica clinicamente significativa, fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intraddominale
  6. Angina incontrollata (Canadian Cardiovascular Society grado II-IV nonostante la terapia medica)
• Storia medica passata di malattia polmonare interstiziale, malattia interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi, fibrosi polmonare idiopatica preesistente o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
• Donne in gravidanza o in allattamento, dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo (>5mIU/mL).
• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per almeno 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

Sterilizzazione maschile o femminile o

Combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi:

Utilizzare metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS). Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida).

• Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.
• I maschi sessualmente attivi devono usare un preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per altri 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio e non devono generare un figlio in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico, ad es. infezione/infiammazione, ostruzione intestinale, incapacità di deglutire farmaci, problemi sociali/psicologici, ecc.