长春瑞滨联合曲妥珠单抗 Emtansine 治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌

纳入标准：

1. 组织学或细胞学证实的乳腺癌。
2. 转移性或不可切除的局部晚期/复发性乳腺癌。
3. HER2 阳性疾病记录为：免疫组织化学 (IHC) 3+ 阳性，和/或荧光原位杂交 (FISH) ≥ 2.0，和/或先前收集的肿瘤或转移部位的基因拷贝数大于 6。 IHC 检测、FISH 检测和基因拷贝数可能都已执行；但是，只有上述一项的阳性结果才有资格。
4. 通过影像学测量记录最后一个方案的疾病进展（仅通过肿瘤标志物证明的进展是不可接受的）。
5. 在转移性或不可切除的局部晚期/复发情况下，在至少一种 HER2 定向治疗方案后记录的疾病进展（通过研究者评估）。
6. 对于患有激素受体阳性疾病的患者：既往激素治疗的任何情况下的疾病进展或复发，有或没有 HER2 定向治疗。
7. 可测量或仅骨骼疾病。
8. 在新辅助治疗、辅助治疗、局部晚期或转移性治疗中使用过紫杉烷类药物的既往治疗。
9. 需要至少 6 周的先前曲妥珠单抗治疗转移性或不可切除的局部晚期/复发性疾病。
10. 允许（但不要求）在任何情况下预先使用帕妥珠单抗。
11. 允许在任何情况下预先使用拉帕替尼（但不是必需的）。
12. 年龄 ≥ 18 岁
13. 预期寿命≥3个月
14. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。有关详细信息，请参阅附录 C。

15. 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >1,500 个细胞/mm3
    • 血小板 >100,000 个细胞/mm3
    • 血红蛋白 > 9.0 g/dL（允许患者输注红细胞以达到此水平。）
    • 总胆红素 ≤1.5 X 机构正常上限 (ULN) [注意：对于先前记录的吉尔伯特综合征患者，总胆红素 ≤ 3 mg/dL。]
    • 天冬氨酸转氨酶 (AST/SGOT) ≤ 2.5 X ULN
    • 丙氨酸转氨酶 (ALT/SGPT) ≤ 2.5 X ULN
    • 碱性磷酸酶 (alk phos) ≤ 2.5 X ULN
    • 血清肌酐 < 1.5 X ULN
16. 国际标准化比值 (INR) < 1.5 X ULN
17. 超声心动图 (ECHO) 或多门采集扫描 (MUGA) 左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%。
18. 绝经前生殖能力妇女和绝经后 < 12 个月的妇女血清妊娠试验阴性结果。 对于有生育能力的男性和女性，患者和/或伴侣同意在研究治疗期间同时使用两种有效的非激素形式的屏障避孕。 女性应同意在治疗结束后至少继续使用 90 天。 男性应同意在治疗结束后至少继续使用 7 个月。 非激素屏障避孕的例子包括：带有杀精子剂的避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）。
19. 能够理解并愿意签署书面知情同意书和 HIPAA 文件。

排除标准：

1. 研究治疗药物首次给药前 ≤ 21 天的化疗

2. 如果最后一剂曲妥珠单抗是：

   • 6mg/kg 然后≤21 天前研究治疗的第一次给药
   • 4mg/kg 然后≤14 天前首次给予研究治疗
   • 2mg/kg，然后在研究治疗药物首次给药前 ≤7 天
3. 研究治疗首次给药前 ≤ 14 天的拉帕替尼
4. 研究治疗首次给药前 ≤ 21 天的帕妥珠单抗
5. 研究治疗药物首次给药前 ≤7 天接受过激素治疗
6. 研究治疗或任何其他此类实验性治疗在研究治疗首次给药前 ≤ 28 天
7. 先前使用曲妥珠单抗 emtansine 治疗（在研究方案中或不在研究方案中）
8. 之前使用过长春瑞滨（在任何情况下）。

9. 如果出现以下情况，则不允许先前接受过用于治疗不可切除、局部晚期、复发或转移性乳腺癌的放疗：

   • 最后一部分放射治疗已在研究入组前 14 天内进行
   • 超过 25% 的含髓骨已被辐照
10. 未经治疗或有症状的脑转移，或需要任何放射、手术或持续的类固醇治疗以在研究登记后 14 天内控制脑转移的症状。
11. 对曲妥珠单抗或鼠类蛋白质不耐受（包括 3 级或 4 级输液反应）或过敏史。

12. 下列累积剂量蒽环类药物的暴露史：

    • 阿霉素≥550mg/m2
    • 脂质体多柔比星 >500 mg/m2
    • 表柔比星 >900 mg/m2
    • 米托蒽醌 > 120 mg/m2
    • 如果使用了另一种蒽环类药物或超过一种蒽环类药物，则累积剂量不得超过 ≥ 550 mg/m2 阿霉素的当量。
13. 根据 NCI CTCAE，v4.0 当前≥3 级的周围神经病变
14. 在参加研究之前，患者尚未从任何其他急性毒性（根据 NCI CTCAE v4.03 达到 ≤1 级）中恢复。
15. 过去 3 年内有其他恶性肿瘤病史，但经过适当治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、I 期子宫癌或具有类似结果的其他癌症除外。

16. 心肺功能标准：

    • 当前需要治疗的不稳定室性心律失常
    • 根据纽约心脏协会 (NYHA) II-IV 级的症状性充血性心力衰竭 (CHF) 病史；详见附录 D。
    • 参加研究后 6 个月内有心肌梗死或不稳定型心绞痛病史
    • 既往曲妥珠单抗治疗导致 LVEF 降低至 < 40% 或症状性 CHF 的病史
    • 由于晚期恶性肿瘤的并发症或需要目前持续的氧疗而导致严重的静息呼吸困难

17. 当前严重的、不受控制的全身性疾病（例如，临床上显着的心血管、肺部或代谢疾病）

    • 在入组前 28 天内进行过重大外科手术或重大创伤性损伤，或预计在研究治疗过程中需要进行重大手术
    • 目前怀孕或哺乳
    • 当前已知不受控制的 HIV、乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒活动性感染
18. 任何不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常。
19. 研究者判断可能干扰或限制对研究要求/治疗的依从性的任何其他严重的医学或精神疾病/病症。